摘要

      SARS-CoV-2 大流行继续在世界范围内肆虐。 与此同时，尽管一些国家采取了强有力的公共卫生措施和高疫苗接种率，但仍出现了一种缺乏明确定义、患病率或病因的COVID-19 后综合征。 然而疲劳、呼吸困难、脑雾和缺乏嗅觉或味觉通常是这种综合征患者的特征。 这些症状在感染一个多月后就很明显，并被标记为CoV-2的急性后遗症(PASC) 或通常称为长新冠。 代谢功能障碍(即肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病)是严重急性COVID-19的易感风险因素，并且有新的证据表明，该因素加上慢性炎症状态可能易患PASC。在本文中，我们探讨了可能导致严重急性COVID-19和PASC的潜在致病代谢机制，然后考虑如何将这些机制作为未来治疗方法的目标。

介绍

      自2020年1月以来，全球已有近6亿人感染了SARS-CoV-2病毒，其中绝大多数人患上了COVID-19这种疾病。COVID-19还导致近600万人死亡，主要是由于肺损伤及其随后的合并症。尽管有几种疫苗和加强剂可用，但大流行仍在继续，社会成本继续增加。2022年初，最新的病毒变体omicron迅速传播到几乎每个国家，发病率和死亡率都很高，而且传染性更强。尽管大多数感染SARS-CoV-2的人都康复了，但仍有相当一部分患者在感染4周后出现持续症状，即使在那些患有轻度至中度COVID-19的患者中也是如此。其中一些症状包括脑雾、劳力性疲劳、呼吸困难、胸闷、胃肠道紊乱和眩晕。这些症状及其导致的临床症状(例如，葡萄糖耐受不良、睡眠障碍、体位性低血压和心律失常)也可能代表未来健康威胁的前兆(例如:发生自身免疫性疾病)。遭受这些症状的个人的人口统计数据不足以得出关于性别、年龄和健康的社会决定因素是影响因素的结论。术语CoV-2的急性后遗症或PASC是针对那些在COVID-19后出现症状的人的标签，尽管“长期 COVID”这一非专业术语通常可以互换使用。但是由于亚株、疫苗以及种族和种族易感性的差异，COVID-19的临床谱不断演变，因此定义COVID-19后综合征极具挑战性。然而，有迹象表明代谢功能障碍可能促进或增强这些综合征。只有收集有关发病机制的最佳证据，我们才有希望了解这种病毒后综合征的时间方面，并设计出最合适的治疗方法。

定义

      PASC的患病率未知，估计其因地理位置、发病时间、病程、种族、种族构成、性别、病毒变异和疫苗接种状态而异。目前的估计差异很大；大约12%到50%的SARS-CoV-2感染者可能会在初次感染后一个多月出现COVID后症状。一些(但并非所有)研究人员认为，PASC是一种与SARS-CoV-2相关的明确的病毒后综合征，其发病和持续时间与其他感染后病症相似。在本报告中，我们将急性SARS-CoV-2感染定义为COVID 19，经鼻或咽喉PCR检测阳性或核衣壳抗体检测阳性证实。对于PASC，我们将该术语限制为在急性感染后持续超过1个月的症状，该急性感染由SARS-CoV-2的PCR鼻或咽拭子阳性证实。值得注意的是，许多无症状感染通常不包括在当前的流行病学估计中，对于omicron感染尤其如此。在考虑PASC的总体发病率以及随后的临床过程时，这些缺失病例是相关的。

代谢功能障碍和急性 SARS-CoV-2

葡萄糖不耐受和急性感染的流行病学

      PASC的发病机制可能与急性SARS-CoV-2感染不同，但考虑导致初始感染严重程度的潜在代谢因素是相关的，特别是如果脂肪库或其他地方的病毒持续存在和慢性炎症是一种长期症状的潜在风险。关于伴有或不伴有胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病(T2D)的肥胖是否与感染 SARS-CoV-2病毒的更大风险有关，仍然存在争议。但很明显，这些情况是加剧COVID-19发展的既定风险因素，表明病毒容易进入呼吸道细胞。

      孟德尔随机化研究分析了将17种心脏代谢风险因素(包括体重指数(BMI))与严重SARS-CoV-2 感染的易感性联系起来的潜在因果关系，尽管不能排除T2D的混杂因素。 然而，无论有无糖尿病病史，高血糖是医院内不良结局的强有力预测因素，与血糖水平控制良好的患者相比，死亡率高出7倍。对来自英国(UK)BioBank参与者的COVID-19死亡率分析表明，BMI较高的个体发生COVID-19相关死亡率的风险增加。这对于ICU中感染SARS-CoV-2的患者尤其重要，在这些患者中，较高的BMI与较高的死亡风险密切相关。这些代谢风险背后的潜在病理生理学尚不清楚，尽管感染引起的葡萄糖不耐受、同时存在的糖皮质激素治疗以及与T2D相关的潜在合并症显然可以在局部、鼻咽道和鼻咽道对感染的免疫反应中发挥作用。全身性地在肺部和其他地方。然而，T1D和T2D中经常同时存在的其他相关病因因素使情况变得复杂。例如:凝血障碍、内皮功能障碍、潜在的心血管疾病和适应性免疫系统受损的慢性炎症都可能出现在单个个体身上，并增加随后发病和死亡的风险。尽管如此，高血糖、慢性炎症标志物和T细胞功能障碍仍然是T2D患者的三个主要体征，因此也可能SARS-CoV-2 感染期间发病的主要驱动因素。

胰岛细胞功能障碍

      急性COVID-19患者的β细胞损伤可能由几种不同的机制引起。这些包括：由于β细胞质量减少或失败的β细胞导致胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗或肝葡萄糖产生增加导致的β细胞衰竭。前者引起了人们对SARS-CoV-2感染期间β细胞如何发挥作用的极大兴趣。关于 SARS-CoV-2的主要受体ACE2是否存在于胰岛细胞中，目前仍存在争议。有更多证据表明，用于病毒结合的辅助蛋白之一TMPRSS2 在β细胞以及胰腺血管中散播。其他推定的 SARS-CoV-2辅助受体也已通过RNAseq检测，包括来自人类胰岛供体的散细胞和单细胞。有一些证据表明，具有二肽基肽酶4(DPP-4)活性的表面T细胞活化抗原CD26的可溶形式可以作为SARS-CoV-2的辅助受体。作为一种酶，DPP-4可降解GLP和GLP-1受体激动剂，而DPP-4抑制剂用于治疗T2D。可溶性DPP-4也是一种脂肪因子，但重要的是，CD26被认为通过其S1重组受体结合结构域参与SARS-CoV-2的结合，有助于病毒进入。一直在研究抑制DPP-4活性以降低COVID-19的严重程度，但目前几乎没有数据支持其在预防性或感染期间的使用。

胰岛素抵抗

      由于胰岛素抵抗导致的高血糖症的特征是高胰岛素血症，因为胰腺β细胞仍然有功能，试图通过增加胰岛素分泌来克服高血糖症。胰岛素抵抗的驱动因素之一是慢性炎症，这是与 SARS-CoV-2相关的合并症的持续特征，包括感染和潜在的代谢功能障碍 在意大利因 COVID-19住院的551名患者队列中，作者发现46%的患者血糖过高，而27%的患者血糖正常。 通过对这些患者的一部分进行临床分析和连续血糖监测，作者检测到糖代谢控制发生了改变，具有胰岛素抵抗和异常的细胞因子谱。即使是血糖正常的个体也有胰岛素抵抗和细胞因子水平升高的证据。

增加肝葡萄糖产生

      最近报道称，GP73是一种由感染引起的高尔基体蛋白，在最近的SARS-CoV-2 感染期间有所增加。此外，他们表明注射重组GP73在15分钟内提高了小鼠的血糖。为了解决这些发现的机制基础，作者用rmGP73处理原代小鼠肝细胞并观察到葡萄糖释放的剂量和时间依赖性增加与细胞内cAMP水平的增加、蛋白激酶A(PKA)的激活和关键的糖异生基因。这些数据提供了线索，表明肝脏葡萄糖生成增强可能是导致SARS-CoV-2感染的血糖异常的原因。

肥胖是炎症和SARS-CoV-2易感性的一个促成因素

      与肥胖相关的潜在代谢功能障碍几乎在所有情况下都包括白色脂肪组织功能的下降，其特征是炎症和脂肪细胞中的中性脂质储存减少。这反过来会导致脂质在其他组织中沉积并引发免疫和血管病变。异位沉积通常与次级信号脂质的产生有关，例如神经酰胺，它们具有促炎、促凋亡的作用，并且本身会导致进一步的胰岛素抵抗。肥胖脂肪组织中普遍存在的缺氧会导致缺氧诱导因子转录元件的激活，这些转录元件也可以开启促纤维化程序。纤维化是肥胖脂肪组织中普遍存在的现象，导致脂肪细胞坏死增强，并伴有局部和亚临床全身炎症。进一步加剧这些炎症状况的是胃蠕动减慢和肠道通透性增加，导致循环中内毒素水平升高。患有肥胖症和T2D的患者经常“引发”基线炎症增强。几项研究强调了提高血浆内毒素水平与病毒成分，特别是SARS-CoV-2刺突蛋白具有极大的协同促炎特性。

      最后，最近的观察强调了脂肪细胞和“脂肪细胞样细胞”(例如肺中的脂肪成纤维细胞和肝脏中的星状细胞)经历去分化事件的能力，从而失去了典型的脂肪细胞标志物，在肺部，脂肪成纤维细胞在感染过程中转变为肌成纤维细胞，这反过来可能是病毒暴露期间显着增强的促纤维化环境的罪魁祸首。在这种情况下，有效的抗纤维化和抗炎因子脂联素减少，而促炎脂肪因子瘦素增强。先天性和适应性免疫系统的许多免疫细胞，包括T细胞，都表达瘦素受体，并且可能对病毒攻击做出不成比例的反应。 通过激活PPARγ通路将细胞稳定在 “不活跃”的脂肪细胞样状态可能会阻止肌成纤维细胞的出现。PPARγ具有抗纤维化、抗炎作用，并能有效上调脂联素。瘦素也可以通过使用中和抗体来减少，从而抑制不成比例的免疫反应。 PPARγ和瘦素途径都在未来提供了巨大的潜力，不仅在急性病毒反应的背景下，而且在与PASC相关的长期后果的背景下。

T2D、肥胖和SARS-CoV-2中的T细胞功能障碍

      T细胞通过帮助产生抗体和细胞因子，在对病毒感染的急性和慢性反应中起主要作用。 最近的报告表明，T细胞功能障碍和异常细胞因子产生发生在T2D和肥胖症中，并且可能是感染严重程度和从SARS-CoV-2完全恢复的时间长度的根本原因。比较通过从体重正常和 HbA1c(BMI -22 kg/m2，HbA1c )的成年人(平均年龄55岁)中阴性选择珠纯化T细胞(CD3 + CD4 +流式细胞术纯度> 95%)产生的细胞因子谱<5.7%) 和糖尿病前期患者(HbA1C5.7–6.4%)。作者用CD3/CD28珠刺激细胞40小时，然后在25种细胞因子复合物中量化分泌的细胞因子。 IL-10从瘦/健康供体的细胞中产生更多，并且Th1/Th17细胞因子的产生存在差异，即前驱糖尿病患者的CCL-20、TNFα、GM-CSF更多，而IL-6更少。值得注意是，这些数据与代谢状态(与年龄无关)显着改变炎症特征的原则是一致的。毫不奇怪，改变的细胞因子和T细胞谱可能会打破有利于病毒清除或病毒逃避的急性反应与T2D患者长期慢性炎症反应之间的平衡。对于大多数无症状或出现轻度症状的COVID-19患者而言，早期细胞因子反应可能是限制病毒传播的关键。这对于定义疾病的整体临床过程和“长期covid”也可能很重要。

      在先天免疫反应方面，干扰素是急性SARS-CoV-2感染的第一道防线，在病毒内容物释放到细胞质后分泌。干扰素刺激基因、趋化因子和细胞因子的诱导发生在干扰素分泌之后。 早期反应由气道上皮细胞和肺泡上皮细胞(ATII)以及肺泡巨噬细胞协调。在感染早期调节和控制释放细胞因子和趋化因子不是促炎性的，而是专注于绝大多数患者的病毒清除。然而，在一小部分患者中，这种反应是功能失调的，并可能导致细胞因子的急剧释放和“细胞因子风暴”的临床情况。随着IFN-γ、GM-CSF 和IL-6的分泌增加，似乎有显着的TH1细胞反应，这与高炎症状态有关，特别是CD4+CD8+T细胞活化，后者更强烈地驱动在肺和其他组织中。在最近的一篇论文中，在30名不同严重程度的急性COVID-19患者中，循环CD26+细胞的数量在急性疾病期间减少尤其是在重症患者中。最终，完全康复的患者中CD26+细胞升高，但疾病或死亡时间延长的患者中没有。CD26细胞数与住院天数相关，在那些患有轻度疾病的人中，表明与可溶性形式相比，膜结合CD26可能与针对SARS-CoV 2的T细胞特异性免疫有关。据报道CD26+ T细胞分泌高水平的IL-17，这反过来会放大急性COVID-19患者和“细胞因子风暴”综合征患者的细胞因子产生。因此，与其他脂肪因子类似，DPP-4可能有益或有害，具体取决于感染和反应的时间性质。

      淋巴细胞减少症是中度至重度COVID-19患者的常见发现，循环中的CD4+和CD8+T细胞都出现衰竭和耗竭，而活化的T细胞则持续存在于组织中。然而，这个故事比简单的消耗要复杂得多，其他研究表明T细胞反应是异质的。据报道，与PASC的呼吸道症状相比，胃肠道症状与独特的T细胞克隆和转录动力学有关。显然，需要更多纵向性质的研究，这些研究也可能有助于阐明PASC中的T细胞谱以及与代谢功能障碍和T2D的关系。

代谢功能障碍和 PASC

流行病学概述

      由于后遗症、症状和组织损伤程度过多，几乎可以肯定PASC的潜在病理生理学是多因素的。轶事数据表明，PASC在女性中比男性更常见，但还不能得出确切的结论。同样，尚不清楚PASC的患病率是否存在种族或民族差异，以及疫苗接种状态或病毒变异是否会影响 COVID-19后的症状或患病率。然而，关于PASC的病因学存在多种潜在的理论。病毒持续存在、组织中的RNA血症或 SARS-CoV-2、持续的免疫反应、Ebstein-Barr病毒的重新激活、代谢状态、肠道菌群失调、自身免疫抗体的产生以及其他因素都可能导致该综合征的病因。 然而，由于数据稀缺，因此证据基础是有限的，并且存在许多混杂因素。例如，最近对截至 2022年1月中旬的研究的回顾表明，接种疫苗的人患PASC的可能性要小得多，尤其是那些在急性感染后一周内接种疫苗的人。然而，由于其他混杂因素，包括疫苗接种后的随访时间，因此必须谨慎看待总体结论。除了出现症状的时间之外，在风险预测的背景下还必须考虑其他因素，例如住院、症状持续时间、既往疾病和药物。尽管围绕PASC的风险和发病率存在比证据更多的悬而未决的问题，但有新证据表明，在大多数病例中存在三种主要症状：疲劳、咳嗽和嗅觉丧失/味觉障碍。在这些T2D中的每一个中都与这些症状密切相关。

肥胖和T2D患者发生PASC的风险

      在本节中，我们将重点关注肥胖和代谢功能障碍PASC相关的证据。首先，有一致的数据表明，个体的背景代谢功能障碍易患PASC。一项针对意大利医护人员的研究发现，肥胖是PASC的主要危险因素。在最近的一篇Cell论文中，作者证明T2D和高水平的急SARS-CoV-2 RNA血症是PASC的强易感风险因素。在另一项病例对照研究中，与未感染的对照组相比，感染COVID-19的T2D患者在感染后出现高疲劳的可能性要大得多。此外，与未感染的对照组相比，T2D患者的握力较差，炎症标志物增加。另一方面，在另一项研究中，糖尿病并不是长期出现COVID后症状的危险因素。145名糖尿病患者和144名非糖尿病对照受试者从COVID-19中康复，在出院后7.2个月接受了评估。各组之间COVID后症状的数量相似(发生率比1.06，95%置信区间[CI]0.92–1.24，p = 0.372)。COVID后最普遍的症状是疲劳、劳力性呼吸困难和疼痛。没有观察到任何COVID后症状的组间差异，但数量相对较小，CI上限明显超过1.0。

发生新发T2D或胰岛素抵抗的风险

      一些报告支持这样一个原则，即在COVID后T2D和新发葡萄糖不耐受的频率增加（见表1)。 在一项回顾性电子健康记录队列研究中，确定与COVID-19过去阳性(RT-PCR(逆转录聚合酶链反应))检测呈正相关的表型，作者在不同年龄、性别队列或时间窗口中发现了33种表型与过去的SARS-CoV-2感染呈正相关。在非住院患者中进行COVID-19 RT-PCR 检测两个月或更长时间后，新诊断为嗅觉障碍和味觉障碍(优势比[OR] 2.60,95% CI[1.94–3.46])、胸痛(OR1.27,95 % CI [1.09–1.48])、慢性疲劳综合征(OR 2.60,95% CI [1.22–2.10])和T2D(OR1.41,95% CI [1.22–1.64]。此外，CDC最近的一份报告引发了对COVID-19后糖尿病发展的额外关注。为了估计急性感染SARS-CoV-2后30天以上任何新的糖尿病诊断(1型、2型或其他糖尿病)的风险，CDC估计了诊断为COVID的年龄<18岁的患者的糖尿病发病率-19来自使用2020年3月1日至2021年2月26日使用IQVIA医疗保健索赔数据构建的回顾性队列，并将其与年龄和性别匹配且(1)在大流行期间未接受COVID-19诊断的患者的发病率进行比较，或(2)疫情前非COVID-19 急性呼吸道感染诊断。使用第二个数据源复制了分析，其中包括可能与COVID-19相关的任何医疗保健经历的患者。在这些患者中，患有COVID-19的患者的糖尿病发病率显着高于以下患者：(1) 两个数据库中没有COVID-19 的患者(HR IQVIA 数据：2.66 [1.98–3.56]，HR Health Verity：1.31 [1.2–1.44] )，和 (2) 在疫情前期间患有非COVID-19急性呼吸道感染 HR：2.16 (1.64–2.86)。然而，这些数据并未针对肥胖、药物、种族或民族进行调整。但是，这些报告因混杂因素而不被信赖。尽管如此，有迹象表明COVID-19可能导致迟发性糖尿病，尤其是在刚开始患有临界糖尿病的个体中。 在西班牙早期COVID-19诊断呈阳性的736名患者进行的纵向随访中，7名患者 (1.3%) 在COVID-19康复后1年诊断出新发糖尿病。此外，15名先前已知的糖尿病患者(其中189名患者)需要强化口服降糖药或胰岛素。在从急性COVID-19中恢复后，另外两名糖尿病患者被诊断出患有周围神经病变，另外三人患有视网膜病变。在另一项研究中，报道称，在551 名无糖尿病病史且HbA1c正常的患者中，近一半在急性病期间出现血糖异常，这些变化在从 至少从COVID-19康复两个月的患者中可以检测到。综上所述，大多数证据表明，葡萄糖耐受不良在COVID-19后持续存在，甚至可能在临床上变得明显，并且T1D和T2D患者都有病情恶化的风险。

PASC病理生理学的潜在代谢线索

       1. PASC中的系统性病毒持续存在。越来越多的证据表明SARS-CoV-2可以感染并持续存在于脂肪组织和其他部位。已广泛发表关于COVID-19期间病毒持续性和病毒血症的文章。研究已经证明，通常可以检测到SARS-CoV-2传播，并且血浆病毒载量的大小与淋巴细胞绝对计数降低、炎症标志物增加(包括C反应蛋白和IL-6)以及预后较差有关。血浆病毒血症的来源仍未完全确定，可能反映从肺组织溢出到脉管系统，但有证据表明SARS-CoV-2也可以直接感染内皮细胞。组织研究揭示了血管周围炎症和SARS-CoV-2肺外扩散到其他器官的内皮炎的证据。来自案例研究的一些线索表明，至少在一部分患者中，SARS-CoV-2的肺外负担可能归因于体内发现的很大一部分病毒。此外，一份对一名急性感染SARS-CoV-2的年轻个体进行尸检的病例报告检测到肠道细胞中存在刺突蛋白。同样，已确定病毒可以在粪便中检测到，并可能通过粪便污染传播，尽管尚无数据表明长期COVID 患者是否存在持续的病毒脱落。可以肯定的是，胃肠道症状在PASC中持续存在，并且肠道微生物组因急性和可能的慢性 SARS-CoV- 2感染而受到严重破坏。

       2. 病毒在脂肪组织中的持久性。重要的是，最近的报告表明，人类脂肪组织中存在 SARS-CoV-2病毒，并且组织样本中长期存在SARS- CoV-2 RNA，导致病毒特异性抗体的进化。在脂肪库和巨噬细胞中的成熟脂肪细胞中确定了SARS-CoV-2感染的两个细胞靶点。在尸检系列中，从包括内脏和心外膜样本在内的几种组织中发现了成熟的脂肪细胞病毒RNA。18名男性中有10人的至少一个脂肪组织库中发现SARS-CoV-2。然而，该病毒仅在超重(BMI > 25)或肥胖的男性个体的脂肪组织中发现。另一方面，脂肪组织巨噬细胞感染在很大程度上仅限于高度炎症的巨噬细胞亚群，存在于基线时，该亚群在响应SARS-CoV-2感染时被进一步激活。前脂肪细胞虽然没有被感染，但具有促炎表型。此外，在COVID-19尸检病例的脂肪细胞中可检测到SARS-CoV-2RNA，并与炎症浸润有关。值得注意的是，对仓鼠和人类的研究表明，SARS-CoV-2抑制了成熟脂肪细胞中的从头脂肪生成以及脂联素和脂肪素的表达。这两种现象通常都与功能失调的脂肪组织和T2D相关。PASC患者是否更缓慢地从脂肪组织中清除病毒颗粒或维持主动免疫清除机制或就此而言是否具有病毒持续存在尚未测试。鉴于人类脂肪细胞的半衰期非常长(长达10年)，脂肪细胞可以作为长期存在大量寄生虫和病毒颗粒的储存库。

        3.慢性炎症、PASC、胰岛素抵抗和病毒持续存在。肥胖和T2D患者经常因基线炎症增强而“引发”，这可能与临床症状有关。面对RNA血症或自身抗体信号传导，某些驱动力使肥胖成为持续炎症的肥沃土壤。由于脂滴膨胀导致的脂肪细胞功能障碍可导致异位脂质积累和脂质信号因子的释放，从而驱动炎症，并导致胰岛素抵抗增强，叠加在β细胞衰竭或肝葡萄糖生成增加。预先存在的纤维化和细胞凋亡可以在肥胖个体中进一步维持炎症反应，以响应脂肪组织中的病毒持续存在。此外，T2D患者的肠道通透性增强，导致内毒素血症和T细胞、树突状细胞和成纤维细胞的进行性炎症反应。所以，有充分的理由相信，所有这些因素加在一起是导致疾病在急性环境中更严重进展的原因。此外，以下因素可能是PASC环境中的关键因素：(1)脂肪组织中存在的大量不同免疫细胞可以在感染过程中转变为更具侵袭性的促炎亚型；(2)功能失调的脂肪细胞，可作为整个脂肪组织中促炎反应的主要调节剂，为更严重的炎症反应做好准备，包括但不限于TLR-4(内毒素受体)对脂肪细胞的细胞表面；(3)脂肪细胞可能成为SARS-CoV-2感染的靶标，并且感染可能在脂肪细胞中持续很长时间(尽管这仍需正式证明)；(4)脂肪细胞去分化成肌成纤维细胞的能力，这广泛地促进了整体的促纤维化微环境；(5)功能失调的脂肪细胞可能是局部和全身胰岛素抵抗和随之而来的高血糖症的中心阶段(在许多情况下为零)。关于脂肪细胞和SARS-CoV-2感染的问题仍然存在。例如，脂肪库的病毒持久性程度是否存在差异？种族或民族差异是否决定了对病毒感染的或多或 少的炎症反应，短期还是长期？性别是否会影响PASC的患病率，这是否与脂肪分布的差异有关？

治疗PASC的总结和未来挑战

      尽管有越来越多的数据表明脂肪组织功能障碍和高血糖在SARS-CoV-2感染的临床过程中发挥着重要作用，但我们的知识库仍然存在巨大差距，特别是在PASC的病因学、流行病学和治疗方面。重要的是，最大的未知数之一是SARS-CoV-2是否可以在胰岛细胞中持续存在，以及是否存在由于病毒破坏或局部T细胞浸润导致的胰岛素缺乏。因此，很难从代谢的角度提出治疗或缩短“长期 COVID”的治疗方案。需要在PASC个体中进行葡萄糖耐量和胰岛素敏感性的纵向研究，以评估胰岛素抵抗和胰岛素缺乏之间的区别。尽管如此，根据大量观察，在各种选择中，导致PPARγ活性增强的治疗似乎特别有希望，原因如下所述，科尔卡和舍勒，地塞米松等通用抗炎药已经广泛使用，但替代性的、更有针对性的干预措施也可 能是合适的。这尤其包括促炎细胞因子瘦素，其血浆水平可以通过中和抗体有效降低。我们面临的最大挑战是缺乏对这些干预措施是否对PASC所见的长期后果有希望的洞察力。然而，我们预计在接下来的6-12个月内，该领域将取得很大进展，届时问题的严重程度将变得更 加清晰，病理生理学将得到更好的理解，并且治疗的临床方案将更加成熟。

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