图1：基于急性疾病严重程度和2019年急性冠状病毒病 (COVID-19) 感染以来的时间选择症状的流行率。与COVID-19的长期影响相关的症状流行率因疾病严重程度、时间和评估方法而异。在短期研究中(急性病后<3个月)，与病情较重的患者(即住院患者)相比，病情较轻的患者(即门诊患者)的疲劳、呼吸困难和心脏异常发生率相似；轻度疾病对恢复期肌肉无力的影响尚不清楚。在长期研究中(自急性疾病后3个月以上)，症状仍然存在于疾病较轻的患者中，但似乎在疾病较重的患者中更为普遍。黄色和橙色圆圈代表病情较轻的人。红色和粉红色的圆圈代表那些患有更严重疾病的人。较细的圆圈代表基于文献的每种症状的上限，较粗的圆圈代表基于文献的较低范围，而灰色代表似乎未受影响的人的比例。数据表示为基于文本症状学部分中包含的研究的选定症状的患病率值范围。

病情较轻的患者出现急性COVID-19后症状

      尽管目前在患有严重疾病和住院的患者中的数据正在积累，但关于COVID-19门诊患者症状学的报告非常有限。患有长期症状的轻度疾病个体的比例因研究而异；然而，研究一致表明急性疾病后数月会出现长期症状。例如，在出现轻度症状的COVID-19后2-3周，超过三分之一的患者报告健康状况持续下降，而在通过社交媒体招募的队列中，>99%的住院和非住院参与者在疾病发作后3个月报告症状。值得注意的是，由于招募方法的原因，本研究中可能存在对持续症状个体的选择偏差，导致症状患病率的高估；但是，仍然可以从该分析中获得信息。作者证明年龄、疾病前的健康状况、既往合并症和急性感染期间经历的症状数量仅能预测长期症状体验差异的36%，说明理解长期结果所涉及的复杂性。

      轻度疾病患者的长期症状经历，约30%的住院患者和门诊患者报告在病后6个月内持续存在至少一种症状，疲劳是最常见的症状。同样，在患有轻度COVID-19的医护人员中，与没有COVID-19的人相比，出现至少一种中度至重度症状持续至少2个月的相对风险为2.9，而至少有一种中度至重度症状持续至8个月为4.4。参与者还报告说，工作生活、家庭生活和社交生活受到了长时间的干扰，同时Sheehan残疾量表的类别也减少了。总之，现有证据表明，较轻的急性疾病病程并不排除长期的症状体验。

中度至重度疾病患者的急性后COVID-19症状

      尽管在病程较轻的个体的长期症状经历方面的证据仍然有限，但越来越多的证据表明，在需要住院治疗的更严重疾病的患者中，症状会持续很长时间。事实上，一项系统评价得出的结论是，超过70%的患者，其中大多数是住院治疗，在疾病发作60天或更长时间后会出现至少一种持续性症状。在恢复期患者中，>85%的患者报告出院后36-48天持续存在至少一种症状，尤其是疲劳和呼吸困难。同样，入院后4到12 周，近四分之三的参与者报告了持续的症状，包括呼吸短促、疲劳和肌痛。最后，大约一半的参与者在出院后3-4个月报告出现至少一种症状，其中心血管症状的报告包括与感染前相比静息心率增加。

      既往感染似乎也会影响身体机能。尽管72%的参与者报告出院后100天恢复了身体活动，但其中大约一半的参与者报告的恢复水平低于病前，55%的参与者报告疲劳。在症状出现约 6个月的患者中，76%的既往住院COVID-19患者报告至少一种症状，63%报告疲劳或肌肉无力；那些患有更严重疾病的人往往有更严重的长期症状，包括肺扩散能力降低、行动不便和疼痛。 重要的是，最近的数据表明，尽管49%的先前住院患者在感染后1年出现持续症状，但相对于6个月，症状体验和身体机能和健康指标有所改善，这表明虽然是逐渐恢复的，可能会随着时间的推移而发生。

      总体而言，有证据表明COVID-19可导致疾病急性期消退后持续数月的长期恢复。患有轻度急性疾病的患者也会出现持续症状；然而，这些症状在那些需要住院治疗的疾病更严重的人身上似乎更严重。使用定量评估方法(例如，成像技术、生物标志物和功能测定)的额外研究对于更好地描述疾病的长期影响是必要的，更重要的是，确定促成这些临床表现的潜在生物学因素。

急性COVID-19后的病理生理学

      尽管有一致的证据表明许多从COVID-19中恢复过来的人经历了长期的症状体验，但对可能伴随和构成这些长期症状的病理生理变化的研究直到最近才开始积累。除了肺功能和通气控制的持续改变外，先前感染COVID-19似乎会对心血管系统、骨骼肌和运动耐量产生长期影响。总之，这些长期病理生理变化的普遍性以及急性疾病严重程度对其持续性的作用尚不明确；然而，现有证据表明，这些问题可能在急性疾病严重程度范围内仍然普遍存在。

COVID-19 对心血管功能的长期影响

      尽管肺系统仍然是研究的主要目标，但由于该疾病的呼吸性质，越来越多的证据表明急性SARS-CoV-2感染也会导致心脏异常。 越来越明显的是，这些损伤仍然存在于恢复期，并可能导致COVID-19感染后的长期症状。SARS-CoV-2通过血管紧张素转换酶2(ACE2) 受体浸润细胞，该受体存在于包括心脏在内的许多器官和整个血管网络的内皮细胞上。在疾病的急性期，SARS-CoV-2有助于增加内皮激活标志物和循环内皮细胞，这些细胞与疾病的严重程度有关。COVID-19中的血管病理学包括血管炎、血管通透性增加、纤维蛋白沉积、血管血栓形成和栓塞。

      除了SARS-CoV-2直接影响脉管系统的能力外，SARS-CoV-2感染对内皮细胞的继发影响也会导致血管功能下降。具体来说，急性SARS-CoV-2感染会引发“细胞因子风暴”，并与氧化应激升高有关，每一种都可能对心血管系统产生不利影响。由于这些原因，有人提出SARS-CoV-2可能是一种内皮疾病，许多与内皮功能障碍和心脏损伤相关的合并症(例如高血压和糖尿病) 可能会通过COVID-19加重。

      越来越多的证据记录了过去感染SARS-CoV-2引起的心脏异常(图2)。事实上，对横断面研究的系统评价得出的结论是，在整个疾病严重程度范围内，许多从COVID-19 中恢复的个体仍存在心脏损伤迹象。鉴于该研究领域的新颖性，关于急性疾病严重程度对长期心脏结果的影响仍有许多待阐明。在那些患有轻度急性疾病的人中，结果有些模棱两可。具体而言，在SARS检测结果呈阳性后11-53天，通过心脏磁共振成像(MRI)评估，在无症状和轻度症状的年轻竞技运动员中，分别有31%和15%表现出先前心肌损伤和心肌炎的迹象。

      在另一个队列中，超过56%的有症状和无症状感染的大学运动员在恢复期有心肌和心包损伤的迹象。与这些报告形成鲜明对比的是，最近在感染后6个月进行的一项大规模研究表明，患有轻度COVID-19的医护人员心血管异常的比例与对照组相似。本研究实验设计的优势(大样本量、前瞻性招募、使用幻影扫描仪校准和盲法分析)支持了以下结论：轻度COVID-19感染导致的心血管异常可能是短暂的，并在6个月内消退。值得注意的是，前面强调的所有研究都是横断面的。尽管在实验上更难进行，但纵向研究对于解决这一争议并系统地描述轻度COVID-19感染后心脏恢复的轨迹是必要的。

图2：通过心脏磁共振成像 (MRI) 冠状病毒病2019 (COVID-19)发现晚期钆增强(LGE)的患病率。研究一致表明，无论急性疾病的严重程度或自初次感染后的时间如何，在从COVID-19中恢复的患者中，晚期钆增强 (LGE) 的患病率，反映了心脏损伤。数据显示为在选定的一组研究中通过心脏磁共振成像 (MRI) 显示 LGE迹象的参与者的百分比。任何高于零的值都表示心脏损伤。图中的研究是 Rajpal 等人、Knight等人、Huang等人、Brito等人、Wang等人、Raman等人和 Puntmann 等人。

      与较轻的病例不同，在先前因COVID-19住院的患者中一直有长期心脏损伤的记录。例如，69%的因COVID-19并发症住院的患者在症状出现后46天出现心脏MRI检测到的心肌损伤。在一项回顾性分析中，心脏MRI显示58%的既往住院患者在症状发作后约47天出现心脏症状。同样，在确诊后71天，78%的COVID-19中年患者存在MRI检测到的心血管异常，与先前存在的疾病、疾病严重程度和急性疾病的总体病程无关。与健康风险因素匹配的对照组相比，既往COVID-19感染患者的左右心室射血分数较低，左心室容积较高，T1(纵向舒张时间)和T2(横向舒张时间)升高，表明结构和功能异常。与这些发现一致，在出院后2-3个月内，有30%-60%的既往住院患者和门诊患者出现心脏MRI异常和舒张功能障碍。重要的是，就 COVID-19后的轨迹而言，心脏损伤的迹象出现在30%和65%的患者之间，在出院后6个月内，在经历更严重的患者中组织损伤的持续时间更长疾病的急性形式。

      值得注意的是，不同研究中心脏受累患病率的高变异性可能部分是由于测量选择(例如，MRI与超声心动图)/参与者选择的差异。例如，Huang等人只招募了具有持续心脏症状的参与者，这可能导致对COVID-19诱发的心脏异常的估计过高。尽管存在这些差异，但所有这些研究都报告了在对先前住院的COVID-19患者进行随访期间存在一定程度的心脏伤。对于那些经历过长时间住院、年龄较大/已有疾病的个体，这些影响可能会更严重，尽管据我们所知，这尚未得到全面评估。鉴于心肌细胞的再生能力有限，需要额外的工作来评估这些发现对未来疾病风险的长期影响。

外周血管表现

      尽管关于从COVID-19康复者中心血管受累的许多现有证据都集中在心脏上，但最近的研究也表明外周血管系统异常，这可能导致急性COVID-19后综合征。在症状发作后至少1个月，循环中发现内皮细胞水平升高，而内皮细胞活化标志物在COVID-19感染后2个月仍保持升高。与年龄匹配的健康对照组相比，先前无症状或轻度疾病的年轻人在感染后约1个月时，动脉僵硬度似乎恶化，颈动脉到股动脉的脉搏波速度更高，颈动脉和主动脉僵硬度更大; 然而，也有报道称主动脉扩张性未改变。无论疾病急性期的严重程度如何，关注一氧化氮 (NO) 依赖性扩张(衡量内皮健康的关键指标)的措施似乎也发生了变化。在年轻人中，与年龄匹配的对照组相比，轻度疾病患者在单次被动腿部运动期间肱动脉血流介导的扩张 (FMD) 和运动引起的充血明显低于年龄匹配的对照组症状发作后3-4周。就上下文而言，已经在NYHA III/IV级慢性心力衰竭患者的肱动脉中记录了约4.5%的FMD值，减少1%与未来心血管事件风险增加9%相关。有趣的是，仅在诊断后3个月出现长期症状的患者中报告了较低的FMD。总之，这些发现表明，在轻度SARS-CoV-2感染后，原本健康的年轻个体的脉管系统出现了急性功能丧失，这种情况在症状长期存在的人群中似乎会持续数月。

      在疾病更严重的情况下，也有越来越多的证据表明COVID-19后外周血管功能障碍。体弱的老年人在住院后2-4个月对单次被动腿部运动的充血反应减弱。与对照组相比，先前住院的中老年人在感染COVID-19后3个月内的FMD也较低。与这些结果一致，其他样本量较大的研究表明，与健康对照组相比，COVID-19中老年患者在感染后2-4个月的FMD较低。

图3：先前冠状病毒病2019 (COVID-19)感染对肱动脉血流介导的扩张的影响。在一组选定的横断面分析中，与未感染COVID-19的人相比，患COVID-19的人的肱动脉血流介导的扩张(FMD)始终较低。数据表示为平均值±SE。Riou等人的数据。报告为中位数和四分位数范围，因此未显示误差线。图中的研究是 Ratchford 等人、Lambadiari等人、Riou等人、Ambrosino等人、Nandadeva等人。

假定的机制

      目前的研究都表明，在COVID-19恢复期患者中，NO生物利用度降低(可能继发于自由基升高)会导致COVID-19后内皮相关的血管功能障碍。除了较低的NO生物利用度外，其他几种病理生理机制可能与COVID-19感染后的血管功能受损有关。COVID-19患者在出院后2个月出现持续炎症，表现为几种循环细胞因子的高浓度(测试的17种细胞因子中有10种)，之前的研究表明炎症升高会损害内皮功能。循环促炎介质还可以穿过血脑屏障，直接激活交感神经系统 (SNS)或触发刺激III/IV组传入反馈的外周受体，最终导致SNS 活动过度。有趣的是，在感染SARS-CoV-2后1个月左右的年轻人中，SNS活动在休息时增强，而运动加压反应(心率和收缩压升高)在等长握力运动期间被夸大了。 总之，这表明COVID-19感染后自主神经调节受损会导致血流动力学和血管异常的改变。尽管在COVID-19感染后5个月内报告了中年人的自主神经功能未改变，考虑到所使用的方法，应谨慎考虑此结果，这可能会阻止检测统计效应。总体而言，炎症、氧化应激和自主神经功能障碍可以独立或同时调节血管舒缩张力并导致COVID-19后外周血管功能障碍。鉴于下肢血管舒张能力和V̇O2peak之间的联系，这种血管功能障碍也可能损害O2输送到运动肌肉，导致COVID-19感染后运动耐量和身体机能降低。重要的是要确定这种血管功能障碍是暂时的，还是会增加未来患心血管疾病的风险。确定一系列临床表现中心血管异常的程度及其背后的机制，对于未来的风险评估和缓解策略至关重要。

COVID-19对心肺健康和身体功能的长期影响

身体和骨骼肌功能

      尽管从COVID-19康复者中报告了常见的虚弱和肌肉疼痛症状，但关于该疾病对运动耐量和骨骼肌功能的短期和长期影响的数据有限。此外，关于这一主题的研究几乎完全集中在需要住院治疗的重症患者身上。例如，尽管进行了物理治疗和早期活动，但约80%的中度至重度疾病的COVID-19患者，并且没有先前的运动障碍，在急性后护理出院时表现出肌肉无力(约20天入院）。具体来说，股四头肌和二头肌的肌肉力量、1分钟坐站测试期间的上升次数和短期体能电池测试平均为预测正常值的54%至74%。在需要有创机械通气的COVID-19 患者中，27%的患者在出院时(约30天重症监护室住院)被诊断为医院获得性虚弱。在约50%的出院患者中，握力为预测值64%，日常生活活动的Barthel指数低于独立生活的临界值。 同样，在COVID-19住院约30天后，约30%–50%的患者表现出身体机能异常或难以进行日常生活活动，通过1分钟坐站测试、短体能电池测试、和Barthel指数。虽然更稀缺，但长期研究也表明运动耐量和肌肉功能受损。在约3个月的随访中，分别有15%和28%的中度和重度COVID-19恢复期老年患者在1分钟的坐站试验期间出现严重的动脉血氧饱和度下降。 此外，研究记录了先前住院的COVID-19患者无法恢复到基线身体活动，并且在感染后约6个月，54%的患者仍然表现出中度至极重度的身体残疾。与COVID-19后身体功能持续受损一致，两项针对中老年人的大规模临床试验报告称，20%–40%的先前住院患者在6分钟步行测试或住院后6个月进行增量穿梭步行试验。确认COVID-19急性后阶段功能障碍的持续性和程度，约40%–50%的患者在短期体能测试中得分为10或更低。

心肺健康

      心肺健康取决于心血管、肺和骨骼肌的功能，并且可以预测心血管和全因死亡率( 65 )。  鉴于既往COVID-19感染对这些生理系统的影响，具有COVID-19既往病史的患者心肺健康似乎较低也就不足为奇了(图 4)。在出院时(住院时间中位数为30天)，与对照组相比，先前感染 COVID-19的老年人的门诊患者表现出的峰值耗氧量降低了35%。COVID-19组在增量自行车运动期间的峰值功率输出是对照组的一半。同样，与对照组相比，COVID-19患者发病后1-3 个月的Vo2peak较低。此外，在患者全身循环期间，Vo2peak和峰值功率输出的值分别对应于年龄预测值的 ~80% 和 ~90% 出院后6个月，证实COVID-19后心肺健康持续下降。

图4：先前冠状病毒病2019 (COVID-19) 感染对心肺健康的影响。在一组选定的研究中，将先前感染过 COVID-19的个体与对照组进行比较，从COVID-19中恢复的个体的Vo2peak始终较低。数据表示为平均值± SE。Baratto等人的数据。报告为中位数和IQR。 Pleguezuelos等人报告了95%的置信区间，用于提取SE。来自Szekely等人的数据。图中的研究是 Baratto等人，Pleguezuelos 等人和 Szekely等人。

假定的机制

      COVID-19感染后个体运动能力下降反映了复杂的病理生理学，其中涉及气体交换异常以外的机制。例如，在一项研究中，只有10%的参与者因呼吸困难而终止运动，这表明肺外因素可能是过早停止运动的原因。为支持这一理论，Vo2peak的差异与出院后3-5个月持续症状患者的通气效率和肺功能无关。运动耐量与O2运输途径的完整性密切相关，当O2分子从大气传递到线粒体时，这取决于一系列步骤(通气、肺泡/毛细血管扩散、循环和肌肉扩散)。基于这个概念框架，COVID-19感染会导致中枢血流动力学改变和持续的内皮功能障碍，这可能会影响O2向运动肌肉床的输送。这一点的是因为变时性机能不全(即运动测试期间心率降低)，有时还伴有每搏输出量降低，在COVID-19后的患者中观察到，这减弱了运动引起的心输出量增加。可能由于收缩功能障碍和/或自主神经调节受损导致的心输出量减弱仅通过较高O2提取得到部分补偿，最终导致COVID-19恢复期患者的Vo2peak较低。这些发现指出了可能损害运动引起的血管舒张和扩散O2电导的其他下游限制因素。尽管对可能限制了COVID-19恢复期患者运动耐量的因素进行了全面的表征，但迄今为止的研究尚未定量估计该疾病对O2转运机制的影响。使用现有的已发表数据集和O2转运决定因素的分析框架，我们进行了二次分析，以定量检查与先前COVID患者的Vo2peak限制相关的外围因素。分析显示外周扩散氧转运能力降低63%(DO2)在因COVID-19长期住院后(图5)。 DO2的大幅下降突出了外周因素的重要性，例如血流动力学受损、血细胞比容降低和毛细血管密度，以及骨骼肌代谢改变对COVID-19幸存者运动耐量的限制。

图5：对照组和2019年冠状病毒病 (COVID-19) 患者出院时症状限制性自行车运动期间O2消耗峰值 (Vo2peak)与静脉O2含量之间的关系。根据菲克定律，来自原点的线的斜率反映了微血管隔室和肌肉线粒体之间的O2扩散电导。该定律指出，O2从毛细血管到线粒体的净扩散速率是肌肉组织扩散能力(DO2)和毛细血管之间O2平均分压差的乘积和线粒体。该理论框架表明，COVID-19患者的VO2peak降低可能部分归因于“外周”扩散性O2转运能力受损。值仅表示为V̇O2的中位数 ± IQR ，因为无法提取静脉 PO2的IQR 。基于Baratto等人的数据。

      应该承认，此处估计的外周DO2值依赖于肺Vo2peak和心输出量的使用，而不是运动肢体的肌肉特异性测量值。对这些变量进行直接测量是有必要的，以确认这种二次分析，并阐明限制COVID-19康复患者骨骼肌中O2供应和利用的确切外围因素。为了支持从COVID-19 康复的患者可能在骨骼肌床中表现出异常的假设，最近的一项案例研究报告称，在COVID-19症状前阶段，透化骨骼肌纤维对二磷酸腺苷(ADP)刺激的呼吸的敏感性较低.此外，大部分因COVID-19住院且既往无糖尿病病史的患者在急性感染后2个月可检测到血糖异常和胰岛素抵抗。

      在先前感染的COVID-19患者中观察到的对运动的不耐受也可能部分是由于一般疾病引起的疲劳。最近的一项荟萃分析报告说，卧床休息时，最大V̇O2每天下降0.4%。在COVID-19住院的情况下，平均住院时间(10-15天)将导致心肺健康至少降低4%-6%。有趣的是，在Baratto等人的一项研究中。COVID-19患者的中位住院时间为30天，与健康对照组相比，Vo2peak降低35% ，这远高于仅由缺乏身体活动所预测的值。如图6所示，与严重缺乏身体活动所预测的Vo2peak下降相比，COVID-19引起的Vo2peak下降被夸大了，并且在康复6 个月后似乎几乎没有恢复。尽管这种横断面比较有局限性，但这些数据表明与COVID-19住院相关的Vo2peak下降的疾病特异性/治疗相关恶化。这不仅会影响慢性病风险和全因死亡率，而且可能会导致出院后身体虚弱和生活质量差。

图6：2019年冠状病毒病(COVID-19)住院与长期卧床对症状受限运动期间峰值耗氧量的估计影响。对COVID-19患者出院时的症状限制性自行车运动期间O2消耗峰值(V̇O2peak ) 的影响（住院30天，Barrato等人和6个月后（住院21天，Debeaumont等人））。并不仅仅由卧床引起的Vo2peak的预测下降来解释。

      除了心肺健康，机械效率(即总能量消耗与外部工作之间的比率)也可能解释COVID-19 住院对运动耐量的一些有害影响。例如，与年龄匹配的健康对照组 (27%) 相比，出院后8周的COVID-19患者骑车期间的delta效率显着降低(20%) 。在解释本研究结果时，应考虑在运动试验期间使用短期增量和招募患者急性期疾病(ICU中12天)的严重程度。鉴于机械效率对运动能力的重要性，COVID-19感染和住院对肌肉效率的影响值得进一步研究。

      根据这里审查的证据，除了肺部的轻度气体交换异常和心脏限制之外，还可能涉及O2传输和利用的下游机制的损害，并且应该针对COVID-19康复者的需求。此外，据报道，在骨骼肌和外周血单核细胞的症状前和急性COVID-19感染期间，线粒体功能可能发生改变。假设，线粒体功能的变化可能会改变许多器官和组织的代谢状态和氧化还原平衡，并在 COVID-19发病机制中发挥作用。这种改变的线粒体功能是否会在疾病的炎症期后持续存在并导致COVID-19后的运动不耐受仍然未知。总体而言，未来评估COVID-19感染后身体功能和运动耐量受损机制的工作将至关重要。

结论和未来方向

      尽管SARS-CoV-2仅在相对较短的时间内在人类中广泛传播，但越来越多的证据表明，除了导致急性死亡率和残疾之外，COVID-19感染还会导致长期许多受影响的人出现长期症状。这些症状中最普遍的似乎是疲劳和呼吸困难。对潜在病理生理学的研究开始积累。具体而言，除了长期症状外，有证据表明恢复期间心血管紊乱延长以及对O2转运机制、骨骼肌功能和运动能力的不利影响(图7))。在这种情况下，开展更多研究以更好地了解COVID-19感染对疾病严重程度范围内身体机能的长期影响，并确定导致这些不良结果的潜在生物学机制至关重要。总之，本综述强调了制定循证康复策略的迫切需要，以减少患者和医疗保健系统的 COVID-19后症状的长期负担。

图7：2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 导致的长期结果的病理生理机制。 在急性 COVID-19 感染后，可能会发生病理生理适应，导致运动不耐受和慢性病。目前的证据表明，心血管功能障碍、肌肉无力和轻度气体交换异常可能导致该疾病的长期影响；然而，这种多器官功能障碍的许多潜在机制仍然未知。