摘要

      作为一种新的流行病，长期COVID或2019年冠状病毒病(COVID-19)的急性后遗症(一种以COVID-19症状持续超过3个月为特征的疾病)预计将大大改变全球数百万人的生活。心肺症状包括胸痛、呼吸急促、疲劳和自主神经表现(如体位性心动过速)都是很常见的，并与严重的残疾、焦虑加剧和社交意识有关。在急性期以外的患者中报告了一系列心血管(CV)异常，包括心肌炎症、心肌梗塞、右心室功能障碍和心律失常。迟发性并发症的病理生理机制仍然知之甚少， 持续的症状和心肺健康的客观测量之间存在脱节。预计COVID-19将改变许多慢性心脏病的长期发展轨迹，这些疾病在有严重疾病风险的人群中很常见。在这篇综述中，我们讨论了长期COVID的定义及其流行病学，重点是心肺症状。我们进一步回顾了急性和慢性 CV损伤的病理生理机制、急性CV后遗症的范围以及COVID-19对多器官健康的影响。我们提出了一种将COVID-19后患者转诊至心脏服务的可能模型，并讨论了未来的方向，包括目前正在进行的研究重点和临床试验，以评估长期COVID和相关CV后遗症的治疗策略的有效性。

中央插图

中央插图描绘了(A)急性和慢性严重急性呼吸综合征冠状病毒2引起的心肌损伤的病理生理机制(包括疫苗的作用)及图形概要：

其与感染时间和长期COVID症状发作的关系(B)COVID-19后心血管后遗症，(C)预期的长期心血管并发症和结果，以及(D)长期COVID的不可预测轨迹及其对心理健康、工作能力、运动耐受性以及加剧肥胖流行的可能性的影响。

话题： 心肌炎心血管系统心新冠肺炎急性后covid-19综合征

问题部分： 流行病学和预防

缩写：

ACE2, angiotensin-converting enzyme2：ACE2，血管紧张素转换酶2；

CCL, chemokine ligand;：CCL，趋化因子配体；

COVID, coronavirus disease;：COVID，冠状病毒病；

IL, interleukin;：IL，白细胞介素；

IFN, interferon：IFN,干扰素

Ig, immunoglobulin：Ig，免疫球蛋白；

PCR, polymerase chain reaction：PCR、聚合酶链式反应；

POTS, postural orthostatic tachycardia syndrome：POTS，体位性心动过速综合征；

RNA, ribonucleic acid：RNA，核糖核酸；

TNF, tumour necrosis factor：TNF，肿瘤坏死因子。

背景

      2019 年冠状病毒病(COVID-19)对全球医疗保健和经济的严重影响无疑是过去几十年人类经历的最严重灾难之一。在全球范围内，COVID-19的幸存者现已超过数亿，一些人报告说在急性病之后几个月恢复不完全，这种情况通常被称为长期COVID。呼吸困难、胸痛、疲劳、头痛、脑雾和心悸的持续症状不断提醒人们这种病毒造成的破坏以及对任何长期损害保持警惕的必要性。现在，心脏代谢风险因素的管理比以往任何时候都更应该成为医生的优先事项，因为他们在加剧COVID-19疾病严重程度方面的强大力量已得到令人信服的记录。 COVID-19对心血管(CV)健康和死亡率的长期影响也正在成为全球关注的主要问题。

      在这篇综述中，我们讨论了长COVID的定义、长COVID背景下心肺表现的流行病学、继发于严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染的急性和慢性心脏损伤的病理生理机制、其管理，以及未来的方向。

长期 COVID 和心脏症状的流行病学

      “长期 COVID”一词最初是由患者创造的，并断言痛苦不会随着急性感染的消退而停止。 虽然没有普遍接受的定义，但在2020年12月，英国(UK)国家健康与护理卓越研究所指南将长期COVID定义为SARS-CoV-2感染4周后症状持续存在。该术语包括两个阶段：基于症状持续时间的持续症状阶段(4-12 周)和COVID-19后综合征(>12 周)。最近，世界卫生组织提供了COVID-19 后疾病的病例定义，用于指代SARS-CoV-2感染3个月后症状持续存在的术语，持续至少2个月，并且没有任何其他疾病可以解释。用于描述长期COVID的其他术语包括急性呕吐、疲劳、呼吸困难、运动后不适(PEM)、脑雾、头痛、恶心、呕吐、焦虑、抑郁、皮疹、关节痛和心悸。通过患者倡导团体(例如长期COVID SOS、COVID倡导交流、国家患者倡导基金会COVID 护理资源中心、长期COVID 战士、Body Politic COVID-19支持小组)请我们注意它的多面性。多位专家已经注意到其与其他病毒后症状(例如Epstein-Barr、人类疱疹病毒、流感、SARS和埃博拉病毒)的显着相似之处，尽管对于此类综合征的管理几乎没有选择。

图1：长COVID的特点是跨越多个器官系统的各种症状和体征，包括呼吸系统、神经系统、心血管系统、胃肠系统、皮肤病 系统、内分泌/泌尿生殖系统和骨骼肌/关节，如图所示。

      报告的长COVID患病率在许多国家和内部各不相同:英国1.6-71%、德国35-77%、中国49-76%、非洲68%、印度22%、孟加拉国16-46%、丹麦1%、意大利5-51%、美国16-53%、挪威61%。“评估住院患者的研究通常报告了更高的患病率估计值与社区研究相比，反映了急性疾病的严重程度、更高的共病负担和持续症状之间的复杂关系。研究人群的差异可以解释各种研究中流行率估计的巨大差异。评估的时机似乎也很重要，因为症状频率会随着感染时间的推移而减少。报告了长期COVID症状的负担减轻，这在4周时影响了21.2%的队列，到COVID诊断后12周影响了16.5%。也观察到症状负担的类似时间改善。对长COVID的不同定义也可能影响相对频率。将长期COVID定义为症状持续超过2周(即病毒清除所需的时间)，并报告症状流行率为46%。相比之下，更保守的定义，例如英国国家统计局使用的定义(要求存在功能限制并排除由合并症解释的症状)导致患病率估计值较低。研究设计也可能是相关的，因为来自电子医疗记录的回顾性报告存在确定偏差，而具有综合评估的前瞻性研究”可能会吸引症状负担重的患者寻求解释。除此之外，疫苗接种、SARS-CoV-2变异体、合并症、研究样本量和使用不同的非COVID对照组似乎会导致流行率估计的异质性，如图2所示。

图2：导致长冠状病毒流行率估计可变性的因素。由于一些引入偏倚的因素，长冠状病毒的流行率估计在不同的研究中差异很大。这些因素包括队列特征、纳入受试者的年龄和性别、评估时间、社会人口因素、疫苗和变异、已存在的健康问题、样本量、研究设计以及使用的问卷或工具的可变性。

缩写：

HCW：healthcare workers; 卫生保健工作者

m：months; 数月

PCR：polymerase chain reaction;聚合酶链反应

wks：weeks.工作，几周

      与报告的疾病流行率的可变性相反，长期冠状病毒的风险因素往往相当一致，女性、年龄增长、肥胖、哮喘、总体健 康状况不佳、贫血前心理健康不良、社会人口因素在几项研究中成为重要的决定因素。值得注意的是，由于全国封锁、远程工作和有限的体育活动对饮食摄入和体育活动模式不佳的日益肥胖的人口现有趋势的影响。根据来自英国的国家统计数据(从2019年起)，44在16岁及以上的成年人中，有惊人的68%的男性和60%的女性超重或肥胖。在75岁以下的所有年龄组中，肥胖率都有所增加。在国家儿童测量方案的另一份报告中。2019年，英国三分之一的小学毕业儿童超重或肥胖。美国心脏协会(AHA)最近的更新在中风和心血管疾病方面，也突出了美国儿童和成人中肥胖、代谢综合征、不良饮食习惯和缺乏体育活动的高患病率。现在已经确定，肥胖和其他心脏代谢危险因素通常会促进炎症和内皮功能障碍，这可能会降低心脏代谢储备和运动性症状的阈值。与此相一致的是，大量的人群和前瞻性队列研究已经证明了肥胖和长期慢性冠状病毒病之间的联系。汤普森等人在一项针对6907名患者(平均年龄19-63岁)的前瞻性研究中，超重或肥胖与长冠状病毒的可能性比不属于这一类高25%。同样，报告称，症状延长的患者比没有症状的患者更有可能肥胖43%。在随后对来自中国武汉的1733例住院患者进行的随访研究中，观察到在感染后6个月，63%的患者报告出现疲劳，26%出现呼吸困难，5-9%出现胸痛和心悸。到12个月，同一研究的研究人员显示，呼吸困难(30%)和胸痛(7%)的症状稍微更为常见，而疲劳症状有所改善 (20%)。埃文斯等人来自英国的患者还对1077名住院患者进行了随访研究。在出院后5个月，48%报告持续疲劳，41%报告呼吸困难，21-28%报告胸痛和心悸。

      长期的冠状病毒病被认为是慢性疲劳综合征(CFS)/肌痛性脑炎的一种形式。虽然这两者之间有明显的相似之处，但也存在着微妙而重要的差异。慢性疲劳CFS的核心是观察患者经历PEM，被认为是在轻微的体力或精神消耗后的疲劳。对于慢性疲劳综合症的诊断，症状应该出现持续至少6个月，并且至少有50%的时间发生。

      目前对长COVID的定义并不一定存在PEM，症状持续时间尚未确定。进一步需要注意的是，虽然CFS患者运动康复的证据好坏参半，但支持对既往住院的长期COVID患者进行定制康复的早期积极数据正在出现，出院后4个月的运动能力和认知能力有所改善。最后，呼吸困难是最常见的长期COVID症状之一，对于CFS的诊断不是必需的，可能是由于不同的机制。尽管如此，CFS和长期COVID之间的相似之处是惊人的，这两种综合征都与心理和神经结构/代谢改变有关（例如，COVID后患者边缘皮层的灰质体积减少），突出了CFS的潜在益处对此类患者进行神经保护干预。

心脏表现的可能机制

      鉴于长期COVID患者的心脏症状丰富，有必要对潜在的心脏损伤机制进行更深入的讨论。

急性期

      血管紧张素转换酶2受体在SARS-CoV-2累及心脏中的作用现已得到充分证实。已经提出了几种导致心肌损伤的机制，包括直接细胞毒性损伤，肾素-血管紧张素-醛固酮系统失调、内皮炎和血栓性炎症、以及细胞因子释放引起的免疫反应失调。

尸检研究

      通过尸检研究得出的SARS-CoV-2感染后的心肌损伤模式存在转诊偏倚，但已提供了初步的病理生理学线索。在对80例连续SARS-CoV-2 PCR阳性病例的早期尸检系列中，只有4例(5%)患者怀疑有心脏损伤。2名患者同时患病，死于心源性猝死。1例表现为急性心肌梗死，另1例表现为右心室淋巴细胞内滤液。这些早期结果表明，广泛的心肌损伤作为死亡的主要原因可能很少见。

      在随后的多中心尸检研究中，Basso等人在21次选定的尸检中显示了心脏的特征。心肌炎(称为淋巴细胞滤过和心肌细胞坏死)占14%，间质巨噬细胞滤过占86%，心包炎和右心室损伤占19%。对22篇描述277例患者尸检结果的22篇论文进行了回顾。7.2%的患者报告为淋巴细胞性心肌炎：然而，只有1.4%符合明确的组织学标准。这表明真正的心肌炎是罕见的。在另一项研究中，林德纳等人在24/39(59%)连续的尸检中，显示心脏中存在SARS-CoV-2病毒颗粒；16/39(41%)的病毒载量与临床相关。值得注意的是，病毒颗粒不是在心肌细胞中分离出来的，而是在包括周细胞在内的间质细胞中和巨噬细胞。在某些病例中，高病毒载量也与信息无关，这与尸检研究中心肌炎的低流行率相一致。

SARS-CoV-2引起的微血管损伤

      COVID-19患者的心肌肌钙蛋白水平经常升高，表明心肌损伤/缺血。Bois等人的工作。   似乎支持与COVID-19相关的微血栓的概念。在一个由15人组成的小型系列研究中，作者观察到死后纤维蛋白微血栓形成(80%)比急性缺血性损伤(13%)和心肌炎(33%)更常见，这表明血栓形成在加重心肌损伤中起作用。已经概念化了一系列心肌损伤的病理生理机制。作者提出缺氧和肺微血管损伤可能导致右心应激和肌细胞坏死。后者可能通过局部微血管效应、内皮炎、相关微血栓和肾素-血管紧张素稳态改变而进一步增强。细胞因子升高，[例如白细胞介素(IL)-1、IL-16、IL-17、IL-22、干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α]也可能通过诱导内皮功能障碍、激活血小板，中性粒细胞的募集，并最终引发高凝状态。在这个框架下， 病毒性心肌炎在SARS-CoV-2感染中的作用并不常见 。

急性期和慢性期

      急性疾病后持久性心脏损伤的机制仍不清楚。一种可能的解释是，在急性感染后，由心脏中持续的病毒宿主引起的慢性炎症反应，反过来，可能加剧了肥胖相关的炎症信号，部分由血管周围脂肪组织通过释放脂肪因子如单核细胞趋化蛋白和调节激活，正常T细胞可能分泌，趋化因子加重内皮功能障碍通过内皮一氧化氮合酶解耦和活性氧的生产。这些过程的一个意想不到的后果将是潜在的组织损伤，随后是慢性心肌破裂，导致心室顺应性受损、心肌灌注受损、心肌刚度增加、收缩力降低和潜在的心律失常。延迟损伤的第二种机制是通过分子拟态对心脏抗原的自身免疫反应。Wang等人的高通量蛋白质组分析在严重covid-19患者中发现了一系列针对体液和组织抗原的自身抗体。在慢性疲劳综合症患者中也检测到了针对胆碱能和肾上腺素能受体的自身抗体。近年来，一些纵向细胞因子推进和蛋白质组学研究已经揭示了血栓形成前因子的表达增加(例如。因子VIII，凝血酶原，纤溶酶原激活剂抑制剂-1)超过急性感染。这与延迟栓塞并发症的迅速报道相一致。肺血管血栓形成的高发生率 (5-30%)，特别是在住院患者中，预计也将增加未来的慢性风险血栓栓塞性肺动脉高压。内皮功能障碍其并发症也可能在患者中发生，有证据表明，在SARS-CoV-2感染后3-4周的年轻人中发现存在持续损伤。图摘要总结了SARS-CoV-2感染继发的急性和慢性心脏损伤的相关病理生理机制和潜在的长期后果。值得注意的是，许多这些并发症反映了由SARS、中东呼吸综合征(MERS)、H1N1A引起的其他流行病的幸存者所遇到的并发症，这强调有必要像以前一样认识到呼吸道病毒感染对CV健康的影响。

急性后 COVID-19 心血管后遗症

      与心肌损伤相关的高死亡率和不良预后在急性COVID-19感染期间，已经发生了镀锌反应，是一种对研究界的兴趣来描述SARS-CoV-2感染的长期CV效应。来自前瞻性和回顾性研究的见解继续影响着我们对其长期影响的理解。虽然回顾性研究依赖于电子医疗健康记录和标记数据集，前瞻性研究创新地转向远程教育、远程医疗、症状应用程序评估和面部评估。

回顾性队列研究

      现在有来自大型回顾性队列研究令人信服的证据，这些研究表明新心脏诊断病例的增加。 在一项使用美国退伍军人事务部卫生服务部对73435名(平均年龄61岁，88%为男性)非住院患者进行的研究中，显示感染30天后与COVID-19相关的死亡和新发心血管疾病和代谢疾病的高风险。英国一项针对47780名住院COVID-19患者(平均年龄65岁，55%为男性)的研究表明，在4个月内，COVID-19的诊断与主要不良心血管事件的风险增加三倍有关诊断(与非住院对照相比)。在这项研究中，进一步指出，风险增加不仅限于老年组，在非白人患者中更为明显。在一篇相关论文中，比较了COVID-19后患者与两个重要对照组——非COVID-19 对照组(从2019年到2020年)和从下呼吸道感染(LRTI)中恢复的患者中新的心脏代谢诊断的发生率。在他们的研究中，COVID-19与发生CV诊断的风险增加近两倍有关。然而，当与LRTI 对照进行比较时，心肌病的过度风险不再显着。这些发现与另一项使用英国初级医疗保健数据的研究(OpenSAFELY平台)一致。揭示了先前住院的COVID-19患者发生主要不良心血管事件的额外风险与确诊为肺炎的患者相似，尽管COVID-19后患2型糖尿病的风险更高。

前瞻性研究

      在急性后期，一些前瞻性观察研究报告了心脏异常。使用三种广泛使用的调查工具（超声心动图、心脏磁共振(CMR)和心肺运动试验）的选定研究 (n >50）的摘要，并突出了异常流行率的巨大异质性。

      表格1在 COVID-19 患者随访期间使用超声心动图、心脏磁共振和心肺运动试验的研究( n > 50) 中心脏异常的患病率。

 

缩写：

AT,：anaerobic threshold；无氧阈；

BMI：body mass index；体重指数；

CMR：cardiac magnetic resonance；心脏磁共振；

CPET：cardiopulmonary exercise test；心肺运动试验；

DLco：carbon monoxide gas transfer；一氧化碳气体转移；

GLS：global longitudinal strain；全局纵向应变；

HRR：heart rate , peak oxygen consumption；心率恢复；

RV：right ventricle；右心室；

PAP：pulmonary artery pressure；肺动脉压；

ICU：intensive care unit; ICU；重症监护室；

LV：left ventricle；左心室；

PCR：polymerase chain reaction；聚合酶链式反应；

pVO2：slope ventilatory equivalent for carbon dioxide；峰值耗氧量；

VE/VCO2：二氧化碳坡度通风当量；

      许多研究评估了导联心电图 (ECG) 在筛查患者急性后心脏表现中的作用，尽管通常缺少COVID-19之前的对照心电图。动态心电图变化（例如去极化、复极异常、心律失常）虽然在急性疾病期间频繁发生，但在大多数住院患者中往往会在急性COVID-19后6个月内消退，并且通常与风险因素匹配的对照相当。然而，窦性心律失常在急性后期很常见，表现为短暂或持续的窦性心动过速或心动过缓。在一项对234名患者的研究中，Radin等人观察到，在感染后133天，佩戴 Fitbit的患者中有 13.7%的心率持续升高（比COVID之前的基线静息心率高出5次以上）。目前，没有关于延长心电图监测（Holter）在COVID-19后管理中的作用的已发表研究。先前对流感后患者的研究表明，心房和室性心律失常的高负担，已知它们与炎症标志物相关。这些发现意味着一部分COVID-19 患者（例如持续炎症）可能从长期的心电图监测中受益。经胸超声心动图和CMR都是诊断急性和慢性心脏病的基石。随访影像中常见的心脏异常包括心肌心包炎、右心室功能障碍和缺血/梗塞。

      根据一项临床表现（心包性胸痛、心力衰竭或心力衰竭症状进展、心悸、晕厥、新发心律失常）和一项诊断标准（心电图异常、肌钙蛋白升高、室壁运动异常超声心动图、CMR异常）根据2013年欧洲心脏病学会(ESC)立场声明和2020AHA科学声明。虽然心内膜心肌活检 (EMB)是对疑似暴发病例进行组织学评估的金标准调查，但CMR仍然是稳定病例无创评估的最佳选择并通过利用组织基本磁特性的改变（T1和T2弛豫）提供有关几种病理过程的信息，包括心肌水肿、充血、坏死和纤维化。2018年，美国心脏病学会杂志科学专家小组为更新CMR标准提供了建议，以改进活动性心肌炎的检测。这需要增加至少一种基于T1的方法，包括T1标测（对充血、纤维化、坏死和水肿敏感）和一种基于T2的方法，包括T2标测（对水肿敏感）。尽管定量组织标测的结合提高了CMR 对心肌炎的敏感性，但这种方法存在两个局限性。首先是CMR诊断性能可能会受到合并症的影响。第二个是心肌的T1和T2值的读数标准化程度很低。因此，合并来自多个中心的定量CMR数据是有问题的。

      2020年6月，一项针对100名患者（67%未住院）的CMR随访研究报告称，在感染后71天，持续性心肌炎症的发生率（60%）高得惊人。在这项研究中，至少22%的患者被发现有合并症。其他研究也报告CMR异常的高患病率，尽管比较组通常是健康的，但很难排除高血压和糖尿病等合并症的混杂影响。与这些早期研究相比，随后的一项研究的医护人员报告了合并症与轻度感染匹配的对照组，报告CMR异常的发生率较低，血清阳性和血清阴性医护人员之间的6个月CMR组织异常没有显着差异。同样，一项1285名英国生物银行参与者的 SARS-CoV-2感染前后影像学研究表明，在调整包括合并症在内的潜在混杂因素之前和之后，先前的感染与心脏或主动脉表型的纵向变化之间没有联系。

      鉴于心脏性猝死的相关风险，现在有大量研究评估运动员心肌炎的负担。大多数是在感染后1-2个月内进行的客观检测发现心肌炎的患病率普遍较低（0-3%）。缺乏评估运动员感染超过8周后持续症状负担的研究，尽管运动员的风险较低（例如肥胖和合并症的可能性较低），该人群中持续出现的症状可能并不常见。

      CMR在阐明急性COVID-19后肌钙蛋白升高的原因方面的作用争议较小。之前的几项研究已经证实，当肌钙蛋白升高的病因不明时，它在澄清诊断方面具有增量价值。在一项针对 148名肌钙蛋白阳性患者的研究中，Kotecha等人报道26%患有心肌炎，22%患有诱发性缺血/梗塞，6%有这两种情况的证据。

      超声心动图对于早期诊断 COVID-19 感染（疑似心肌炎、Takotsubo综合征、心肌梗塞、心包积液等）的心脏病理学至关重要，尤其是在血流动力学稳定性不确定的情况下。右心室扩张和功能障碍是最常见的具有预后意义的超声心动图异常。当急性感染减轻时，大多数患者的右心室异常得到改善。左心室收缩功能障碍的发生率相对较低。后续回声和CMR研究证实，即使在患有严重急性感染或肌钙蛋白升高的患者中，收缩功能障碍也很少见，影响高达 9-11%的患者。与此一致，在英国范围内的国家随访研究(PHOSP-COVID)中，仅7%的患者在出院后5个月时N端B型利钠肽前体(NT-proBNP)水平异常。与收缩功能障碍不同，舒张功能异常可能很常见（高达 60% 的住院患者）。然而，由于缺乏COVID前影像学检查，因此难以分解患者的因果关系。计算机断层扫描(CT)血管造影(CTA)因其能够检测与急性 SARS-CoV-2感染相关的肺栓塞、心外膜冠状动脉狭窄或血管病变（如附壁血栓或血管炎）而备受关注。血管周围脂肪衰减指数血管炎症的生物标志物，已显示出预后风险分层的前景。在Kotanidis等人的一项早期研究中，一项新的血管炎症放射转录组学特征表明，SARS-CoV-2变体 B1.1.7、血管炎症和死亡风险增加之间存在关联。迟发性动脉和静脉血栓栓塞并发症在急性后期也有报道。在对55名感染后3个月的患者进行的研究中，双能CTA在很大一部分有症状的患者中检测到近端动脉血栓形成(5.4%)和远端微血管病(65.5%)。

      心肺运动测试揭示了COVID-19对运动能力施加的相关病理生理制动。几项研究表明，急性COVID-19后峰值耗氧量降低。这一发现的主要机制似乎是肌肉缺陷（氧气提取受损），主要表现为次最大运动测试或早期无氧阈值。全身性肌肉萎缩或少肌症也很常见。缺乏运动、细胞因子风暴、营养不良、重症监护治疗、机械通气和药物（例如地塞米松）都与此有关。运动分钟通气量与二氧化碳输出量（VE/VCO2）的比率（通气效率的标志）也可能异常。然而，呼吸储备相对保留，反对肺部因素并支持过度换气或呼吸功能障碍作为潜在原因。心率恢复是衡量患者自主神经健康的替代指标。在COVID-19之后，一些患者的心率恢复延迟， 尽管随着时间的推移大多数会自发恢复。

      现在有大量报告和队列研究怀疑患者中有POTS。在一项对20名患者的回顾性研究中名患者转诊到自主神经障碍诊所，75%的患者在倾斜台试验或10分钟站立试验中观察到直立不稳定性。体位性体位性心动过速综合征是本研究中最常见的诊断，其次是神经心源性晕厥（15%）和体位性低血压（10%）。

多器官受累情况下的心血管损伤

      通过识别组织损伤的独特模式（例如炎症变化或栓塞表现），了解多系统健康背景下的心脏受累可以为持续损伤机制提供线索。在对58名出院后COVID-19患者和30名匹配对照的早期研究中，Raman等人进行了多器官磁共振成像(MRI)，并报告了患者的肺(60%)、心脏 (26%)、肝脏(10%)、肾脏(29%)和大脑(11%)的组织异常。几乎每个器官的磁共振成像异常都与炎症标志物相关，这表明慢性炎症可能会阻碍康复。在这项工作之后，PHOSP-COVID研究还表明，无法从多器官症状中恢复与持续炎症的标志物有关。在另一项对201名患者的研究中，Dennis等人评估了主要未住院患者中多器官损伤的患病率，并指出长期COVID的症状集中在MRI多器官损伤的患者中。持续的内皮功能障碍微血管功能障碍和血栓形成倾向也可能导致多器官功能障碍 包括正电子发射断层扫描、CT和MRI在内的先进成像模式的选定研究表明，在感染后约40-60天时，COVID-19幸存者的心脏和不足在一项针对住院患者的研究中，多器官MRI显示脑部有小血管疾病(9.3%)和缺血性变化(3.7%)(9.3%)，1.9%有心肌梗塞 感染后2-3个月。另一项针对104名住院名患者的研究观察到，可诱发心肌灌注缺损在中度至重度疾病患者中很常见，但与合并症和风险因素匹配的对照组相比，其负担没有差异。目前正在进行几项研究，以描述血管和血栓并发症的负担COVID-19后长期抗血栓形成（延长血栓预防）和血管保护性治疗（例如他汀类药物、风险因素管理）的潜在益处如表2所示的患者和在线补充材料。

表 2 评估 COVID-19 4周后心血管结局的前瞻性临床试验示例

	类别	标题	干预措施	结果措施	赞助商/合作 者	注册	资助者
NCT04324463	心 血 管	预防冠状病毒疾病进展的抗冠状病2019           (COVID-19) 试验 ACTCOVID-19)	秋水仙碱 阿司匹林 利伐沙班	秋水仙碱 v对照：  45天住院和死 亡、疾病进展、MACE的复合 阿司匹林与对照组：45天住院和死亡、疾病进展、  MACE的复合阿司匹林和利伐沙班对比对照组：45天住院和 死亡、疾病进展、 MACE的复合	拜耳人口健康研究所	4000	英国
NCT04381936	心 血 管	COVID-19治疗的随机评估(恢复)	阿司匹林 秋水仙碱 依格列净 阿纳金拉 类固醇	主要和次要结局指标是28天死亡率、通气需求和住院时间。其他结局指标包括随机分组后长达6个月的血栓事件风险。	牛津大学英国研究与创新，国家健康研所英国Wellcome， 比尔和梅琳达盖茨基金会，英国国际发展部，健康数据研 究，英国医学研究委 员会，人口健康研究部 NIHR 临床试验单位支 持资金，NIHR新兴 和人畜共患感染健康保护研究单位	45000	英国
NCT04662684	心 血 管	患有COVID-19 血栓形成 的内科住院患者使用利伐沙 班治疗延长：              MICHELLE试验	利伐沙   班	主要结局指标是出院后35天VTE   和VTE相关死亡。 次要结局指标是出院后35天出血和 其他结局指标，包括心肌梗塞、中 风、心律失 常、心力衰竭和全因死 亡。	科学谷研究所 拜耳	320	巴西
NCT04406389	心 血 管	COVID-19重症患者的抗凝治疗             (IMPACT试验)                ( IMPACT)	依诺肝素 普通肝素 磺达肝素 阿加曲班	主要结果测量30 天死亡率，次要结果测量包括6个月   VTE 发生率、ICU 住院时间、大出血事件次数	康奈尔大学威尔医学院	186	美国
NCT04486508	心 血 管	中等剂量与标准预防性抗凝 和他汀与安慰剂在 IC患者中COVID-19     (灵感)	依诺 肝素 普通肝素 (中等剂 量)阿托伐他汀匹配 安慰剂	主要结局指标是急性 VTE、动脉血栓形成、死亡率、     ECMO 治疗的30天综合指标次要结局指标包括 30 天MACE、 心律失常、 死亡率、大 出血、血小 板减少、肝酶升高、心 房颤动；    COVID-19 后60、90 天的功能状态	Rajaie心血管医学和研究中心、布莱根妇女医院、德黑兰 心脏中心、 Masih       Daneshvar医院 Modarre医院、伊朗 医科大学附属 Firuzgar 医院、伊玛目霍梅尼医院 新浪医院，伊朗，大不里士医科大学 Shariat医院，伊玛目阿里医院 拉巴菲尼哈德医院	600	伊朗
NCT04486508	心 血 管	中等剂量与标准预防性抗凝 和他汀与安慰剂在 IC患者中COVID-19   (灵感)	依诺肝素 普通肝素 (中等剂 量)阿托伐他汀匹配 安慰剂	主要结局指标是急性 VTE、动脉血栓形成、死亡率、     ECMO 治疗的30 天综 合指标 次要结局指标包括 30 天MACE、 心律失常、 死亡率、大 出血、血小板减少、肝酶升高、心房颤动； COVID-19 后60、90天的功能状态	Rajaie心血管医学和研究中心、布莱根妇女医 院、德黑兰 心脏中心、 Masih         Daneshvari医院 Modarres 医院、伊朗 医科大学附 属 Firuzgar 医院、伊玛目霍梅尼医 院 新浪医院，伊朗，大不里士医科大学 Shariati 医院，伊玛目阿里医院 拉巴菲尼哈德医院	600	伊朗
NCT04900155	心 血 管	评估冠状病毒 感染COVID-19                  (CONTRAST-3) 的 STEMI患者长期降脂治疗的效果	阿托 伐他 汀 阿托 伐他 汀和 依折 麦布	主要结局指 标是 96 周 血脂谱、心 室节律紊   乱、电不稳 定和自主调 节、左心室 收缩功能、 心肌变形、 MACE	奔萨州立大学	200	俄罗斯
NCT04460651	心 血 管	在风险干预验               ( PREPARE-IT)中使用EPA预防治疗COVID-19	乙基二十 碳五烯 安慰剂	主要结果衡量60 天      SARS-CoV-2阳性、      COVID-19  住院情况；次要结局指 标包括60天 CRP、甘 油三酯、     COVID-19相关住院、 28天非致死 性心肌梗死和中风	Estudios Clínicos Latino América 阿玛林制药 公司	4093	阿根廷
NCT04505098	心 血 管	用于高心血管 风险成人的二 十碳五烯酸乙 酯的务实随机 试验(缓       解)	乙基 二十 碳五 烯	主要结果衡量指标是中 度至重度病 毒性上呼吸道感染、临床状况较差 的人的百分比。  次要结局指标包括 12 个月死亡率、 MACE、心力衰竭	凯撒永久阿玛琳公司	16500	加利福利亚
NCT04350593		Dapagliflozin 治疗COVID- 19患者呼吸 衰竭(DARE- 19)	达格列净   安慰剂	主要结果测量 30天器官功能障 碍、心力衰竭、呼吸失代偿、室性心动过速、血管加压药治疗、肾脏 替代治疗。次要结果测量30天出院时间、存活天数和无呼吸失代偿	圣卢克卫生系统        堪萨斯城圣 卢克医院   阿斯利康乔 治临床有限 公司	1250	美国
ISRCTN11721294	心 脏	心律失常的康复	复原	主要结果策略量：使用12导联心电图Holter设备测量自主神经功能，记录基线和康复计划后(6周)10分钟和24小时的心脏 活动	沙特阿拉伯文 化局(SACB)	110	沙特阿拉伯

缩写：

CRP：C-reactive protein；C反应蛋白；

ECG：electrocardiogram；心电图；

ECMO：extracorporeal membrane oxygenation；体外膜氧合；

MACE： major adverse cardiovascular events；主要不良心血管事件；

NYHA：New York Heart Association；纽约心脏协会；

VTE：venous thrombo-embolism；静脉血栓栓塞；

STEMI：ST elevation myocardial infarction；ST段抬高型心肌梗死。

慢性心血管疾病以及COVID-19的影响

      多达1/3的COVID-19住院患者有慢性心血管疾病病史。并发心脏病通常与较高的住院死亡率、血栓栓塞风险和脓毒性休克率相关。即使在急性期后，有心力衰竭病史的患者出现死亡的风险也是2到4倍。即使在SARS-CoV2感染后超过30天，心力衰竭加重率也可能会增加。出院后心力衰竭事件日益流行的一个原因是在急性疾病期间取消了以指导方针为指导的药物治疗。TRED-HF研究的研究人员先前已经证实了停止心力衰竭治疗对恢复型扩张型心肌病患者的负面影响，导致复发和不良预后。心衰治疗方法的成功恢复和优化。因此，可能对急性covid-19后停止心力衰竭再入院很重要。

      COVID-19和心脏疾病共享的心脏代谢特性意味着COVID-19可能在亚临床疾病的不稳定中发挥作用(eg.冠状动脉疾病 和心力衰竭)。这可以解释2型心肌梗死的高患病率在严重COVID-19患者中，“新”心血管诊断的发病率不断上升。其他可能导致的机制包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统的失调，内皮功能障碍，肾损伤和类固醇的使用。

拟议的调查模型和治疗心血管后遗症和长期冠状病毒

      尽管COVID-19急性期后CV病理的真正负担仍难以确定，但这一阶段心脏症状的流行率似乎很高。我们迫切需要证据来支持具有成本效益的策略来排除重要的CV病理。一些专家认为这是一种合理的方法，包括筛查持续心脏受累的高危个体，包括急性期心脏检查异常的患者、covid-19后新的CV诊断和运动员。图3显示了一个可能的实用的算法，以指导医生在心脏病学随访和管理方法的适应症。高危人群的筛查可包括彻底的病史、临床检查、血液检测面板(c反应蛋白、肌钙蛋白、b型利钠肽/NT-proBNP、糖化血红蛋白、脂质)、感染后至少8-12周的心电图和经胸超声心动图。对于筛查后有临床意义异常的患者，建议进行额外的检测。无创检查如CMR、应力单正电子发射计算机断层扫描、动态心电图、冠状动脉CTA可在筛查调查后予以考虑；有创冠状动脉造影或EMB可能适用于高危个体。转诊到专科诊所(eg.POTS，心律失常临床，心理支持)应考虑相关。慢性心血管疾病患者应询问其病史COVID-19感染和疫苗接种状况。简短的评估对于报告持续症状的选定患者，可能需要精神、身体和认知健康，因为这有助于早期转诊到适当的服务(康复、物理疗法、心理职业治疗，以及社会和福利支持)(图3)，并减轻了患者的负担。

 

图3：提出了covid-19急性后心血管后遗症的随访护理和管理的可能算法。鉴于COVID-19大流行期间大量转诊到心脏病服务所造成的压力，适当转诊COVID-19急性期后患者至关重要。这一建议为长期冠状病毒患者转诊到心脏病服务提供了一个建议框架，并在适当情况下对特殊病例进行额外调查的潜在作用。BNP、b型利钠肽、CCTA、冠状动脉计算机断层扫描血管造影、CMR、心脏磁共振、CRP 、C反应蛋白、CTPA、计算机断层扫描肺血管造影、心电图、心电图、糖化血红蛋白、糖化血红蛋白、肾病、神经系统、POTS、体位性直立性心动过速综合征、Trop、肌钙蛋白。

      关于运动员重返赛场的指导，共识协会提出了许多建议。尽管早期的指南采用了保守的方法，但最近对大学和职业运动员的研究导致了对建议的修订对于轻度感染，分级恢复运动和运动现在被认为是合理的，而根据欧洲预防心脏病协会运动心脏病学分会2019年的立场声明，仍建议疑似心肌炎患者进行3个月的运动限制。COVID-19相关慢性心肌炎的管理是一个颇有争议的话题。在患有复杂（非COVID）心肌炎（即无法解释的左心室扩张和严重功能障碍、持续肌钙蛋白渗漏、晚期缓慢或快速心律失常）的个体中，ESC和AHA推荐EMB用于明确心肌炎亚型以指导具体的治疗方案。（例如免疫调节疗法与抗病毒药物）。目前，没有关于COVID-19的具体指导，尽管正在进行几项研究以评估最有效的管理策略。口服非甾体抗炎药或秋水仙碱对COVID-19相关心包炎的疗效也在评估中。对于COVID-19后急性冠状动脉综合征的管理，患者通常根据分别于2020年和2014年发布的ESC和AHA指南进行治疗。同样，心力衰竭管理围绕着根据指南对同期疗法的最佳利用进行。目前尚无关于急性COVID-19后延长血栓预防疗效的已发表试验；然而，目前正在进行大量干预试验（例如 HEAL-COVID、STIMULATE ICP）以解决这一差距。在排除显着的CV和其他器官病变后，长期 COVID的管理往往在很大程度上是支持性的。鉴于肥胖与长期COVID之间的密切关联，从长远来看，通过热量限制、饮食、量身定制的分级锻炼、减压和良好的睡眠卫生来减轻体重的措施可能是有益的，越来越多的证据表明其对全身性的有益影响。炎症、血管功能障碍和代谢综合征。此外，可能还需要一种全面的、旨在缓解症状的务实方法。非药物方法包括肺康复、呼吸运动和替代疗法（例如歌唱疗法、针灸、身体旋转和伸展）也被建议用于帮助缓解呼吸困难症状。返岗人员可以分阶段返岗，让身心恢复不完全的人逐步复工。鉴于社会心理因素是不完全康复的主要决定因素，早期转诊进行心理健康评估/认知行为治疗可能会使一些患者受益。

      体位性心动过速综合征和自主神经功能障碍的症状可能会使患者虚弱。POTS的管理围绕着专家评估后的准确诊断、可逆原因（脱水、热）的纠正、慢性病管理的优化和患者教育。在一些持续心悸的患者中，β受体阻滞剂有助于治疗症状。分级锻炼计划鼓励患者采取直立姿势可能会减轻长时间卧床后的姿势症状。具有30-40mmHg反压的压缩连裤袜式长筒袜可通过减少外周静脉淤积来缓解体位性低血压症状。如果尽管遵循上述方法，症状仍然存在，则可以考虑药物治疗（例如伊伐布雷定、氟氢可的松、米多君、可乐定和甲基多巴）。

特殊注意事项

急性治疗的影响

      COVID-19后绝大多数持续CV异常是由于急性疾病期间持续的组织损伤。急性治疗对长期心血管健康的影响值得进一步研究。目前，消炎药如地塞米松和托珠单抗或者是抗病毒药物，如瑞德西韦已被确定为治疗严重covid-19的关键武器。然而，它们在多大程度上长期影响心肺恢复尚不清楚，关于心脏损伤率的数据尚未广泛获得。长冠状病毒的持续信息是否会导致地塞米松或托珠单抗治疗患者的反弹现象，也值得进一步研究。抗凝治疗对患者的复杂作用值得考虑。在急性期，越来越多的证据表明，阿司匹林在降低住院患者死亡率方面缺乏益处和非住院的门诊病人。支持治疗剂量抗凝的数据与疾病的严重程度(最有利的非危重住院患者)是治疗成功的关键决定因素混合。多平台自适应随机对照临床试验，该研究结合了activ-4a、remap-CAP和ATTACC研究的数据，报告了中度疾病患者使用治疗剂量肝素可改善出院前的生存率和无器官支持天数，但在危重疾病期间没有改善。与此相反，其他的研究(行动，INPIRATION和快速试验)接受治疗的患者与患者的主要结果指标没有差异。预防性剂量的抗凝治疗。ACTIV- 4B的研究人员研究还报道了接受阿司匹林、低剂量和高剂量阿哌沙班治疗的非住院患者的45天生存率没有改善。因此，需要进一步研究以更好地了解抗凝对患者的长期益处。

疫苗接种的作用——风险与收益

      预防SARS-CoV-2感染引起的严重并发症的最有效方法是接种疫苗。上一个接种流感疫苗的经验告诉我们，接种疫苗和CV结果之间应该有良好的关系。全球至少有8种主要的SARS-CoV-2疫苗，具有极好的活性。早期数据来自于一项由患者主导的观察性研究暗示通过接种疫苗可能缓解长期冠状病毒症状。在900名长时间冠状病毒病患者中，56.7%接种疫苗后总体有所改善，18.7%出现恶化，24.6%接种疫苗后没有变化。在另一项调查研究(COVID症状应用程序研究)中，两次接种疫苗后，在疫苗接种后28天以上出现症状的几率减半     (n=906)。一些专家认为，病毒清除的加速和减弱的慢性炎症反应可以解释接种疫苗后症状的减少。

      虽然毫无疑问，早期接种对严重的covid-19提供了最大的保护，但罕见的疫苗引起的副作用病例导致了疫苗犹豫的增加。特别是两种被广泛使用的疫苗策略，包括信使rna疫苗和基于载体的(ChAdOx1nCov-19263和 COV2.S/Janssen )疫苗诱导的血栓形成病例有关。以及疫苗诱导的血栓形成前免疫性血小板减少症(VITT)，虽然罕见(约5%)，但由血小板因子抗体引起的VITT 通常发生在单次疫苗剂量后，在某些情况(肺栓塞、脑静脉 血栓形成)可能致命。相比之下，心肌炎，可能是由于自身免疫反应(由刺突蛋白和自身抗原之间的分子拟态触发)，在第二次mRNA疫苗剂量后往往更常见，但由于大多数病例会自发消退，对生命的威胁相对较小。

未来方向

      尽管目前有许多针对长冠状病毒和心血管后遗症的临床试验正在进行中，但目前缺乏治疗长冠状病毒的证据(表2)。在线补充材料表S2列出了长冠状病毒的临床试验，以证明所调查治疗方法的多样性。研究包括各种康复方案(远程医疗和面部治疗)，以治疗疲劳、认知能力下降和呼吸困难，以认知能力为目标的治疗方法(例如经颅刺激)，代谢调节剂(例如免疫调节疗法(例如类固醇、拉拉尼鲁单抗、托珠单抗、阿托伐他汀、秋水仙碱)、抗溴化治疗(例如吡非尼酮、LYT-100)和抗凝治疗列出了730多项与covid-19相关的研究；主要强调长期CV结果。80作为例子，表3列出了有400名或更多参与者的选定研究。

表3：评估与 COVID-19 相关的短期和长期心血管结局的大型 ( n ≥ 400) 前瞻性观察研究示例

国家临床 试验编号	标题	心血管结局测量	年龄	注册	学习 类型
NCT04358029	冠状病毒病         (COVID-19)患者的心律失常	心律失常、死亡方式、房性心律失常复发次数	儿童、成人、 老年人	1000	观察
NCT04465552	住院 COVID-19患者的心律失常表现和管理	心律失常表现在住院 COVID-19患者中采用治疗策略和长期结果	18岁及以上 (成人、老年人)	666	观察
NCT04508712	COVID-19患者的长期结局	心脏功能	18岁及以上 (成人、老年人)	900	观察
NCT04624503	COVID-19(CARDIO-        COVID) 患者心血管受累的预后和临床影响	心血管死亡率、全因死亡率、主要不良心血管事件、    NYHA分级、左心室收缩功能(心脏磁共振、超声心动 图)	18岁-35岁及以上(成人、老年人)	500	观察
NCT04359927	2019年冠状病毒病对心血管系统的长期影响：  CVCOVID-19	心血管死亡率、急性心肌梗死、中风	18岁及以上 (成人、老年人)	1000	观察
NCT04724707	俄罗斯COVID-19心血管登记处	死亡、因心血管原 因住院、机械支持 或心脏移植、  ICD 或 CRT、心律失常	18岁及以上 (成人、老年人)	900	观察
NCT04384029	日内瓦COVID-19心血管疾病研究	与入院时预先存在的心血管危险因素、 COVID-19诱 发的新发CVD相关的临床结果	18岁及以上 (成人、老年人)	1927	观察
NCT04375748	急性心肌炎医院 登记：  SARS-CoV-2(COVID-19) 阳性病例      (MYOCOVID)比例的演变	急性心肌炎的预后，心脏MRI参数	儿童、成人、 老年人	400	/

缩写：

CRT,：cardiac resynchronization therapy；心脏再同步化治疗；

CVD：cardiovascular disease；心血管疾病；

ICD：implantable cardioverter-defibrillator；植入式心脏复律除颤器；

MRI：magneticresonance imaging；磁共振成像；

NYHA：New York Heart Association；纽约心脏协会；

VTE,venous thrombo-embolism.VTE，静脉血栓栓塞。

研究重点

      当前的研究重点包括：（1）确定持续性或慢性 SARS-CoV-2 诱发的 CV 损伤的患病率；(2) 阐明因果机制，包括免疫系统、肥胖、内皮病和遗传易感性的作用；(3) 了解 CV 症状负担（作为COVID长谱的一部分）及其与病理学的关联；(4) 开发和改进对COVID-19相关心血管并发症（包括POTS）具有高度特异性的可扩展诊断方法；(5) 确定可以保护或逆转与COVID-19相关的长期心血管损伤的新治疗方案或重新利用旧药；(6) 评估疫苗接种和SARS-CoV-2变体对心脏损伤的作用；(7) 评估 SARS-CoV-2感染对既往心脏病患者的长期影响以及未来发生心力衰竭、缺血性事件和心律失常的风险；(8) 评估 COVID-19相关自主神经功能障碍对CV稳态的影响；(9) 了解长期COVID对医疗保健成本和工作人口的影响。最近研究中观察到的一个令人担忧的趋势是症状与客观健康指标之间的明显分离，突出了常规临床调查的局限性。在这方面，更深入的表型分析工作包括先进的心肺成像（例如超极化氙、质谱、代谢组学、蛋白质组学、全基因组测序和肠道微生物组研究有望解开支撑长期COVID的病理生理过程的魔方。预计通过人工智能驱动的数据分析，多种内表型（炎症、代谢、自身免疫、神经认知、心理）将浮出水面，从而为患者提供精确诊断、预后风险预测和治疗。

结论

      长期COVID正在成为一个重大的公共卫生问题。我们目前对病理生理机制和治疗方案的理解仍然有限；但是人们非常乐观，因为一些国家和国际研究计划有望解开这种疾病的复杂性。心肺症状和其他器官表现的高负担强调需要多专业输入，这种模式也可能使其他慢性病受益。在适当的情况下，主动筛查和调查可以减轻患者的恐惧和焦虑。

      为了确保在这些充满挑战的经济时代提供可持续的服务，需要付出相当大的努力在具有成本效益的调查和对患者的利益之间找到适当的平衡。最后，COVID-19暴露的医疗保健提供中的巨大不平等将继续被长期COVID放大，这一问题需要全球人道主义努力，以促进和资助在全球范围内公平获得医疗保健、社会和福利支持以及疫苗世界。

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