提议的新冠后综合征(或长期)亚型及其各自的潜在疗法
- 新冠后遗症与头痛
- 01 Sep, 2022
概括
2019 年冠状病毒病(COVID-19)是一种高度传播的传染性呼吸道疾病，自2020年初以来已引发持续大流行，其影响并不总是在急性期结束。根据所引用的研究，大约10%–30%(或更多)的COVID-19幸存者可能会出现长期COVID 或COVID-19后综合征(PCS)，其特征是持续症状(最常见的是疲劳、呼吸困难和认知障碍)损伤)在急性COVID-19后持续3个月或更长时间。虽然PCS的病理生理机制已在别处广泛描述，但PCS的亚型尚且没有。由于其高度多方面的性质，本综述根据现有文献提出并描述了PCS的六种亚型。亚型是非严重 COVID-19 多器官后遗症(NSC-MOS)、肺纤维化后遗症(PFS)、肌痛性脑脊髓炎或慢性疲劳综合征(ME/CFS)、体位性体位性心动过速综合征(POTS)、重症监护后综合征(PICS) 和医疗或临床后遗症(MCS)。本综述记录了支持这些亚型的原始研究，以及它们各自的症状和潜在的干预措施。最终，本文提出的子类型旨在为当前对PCS的理解提供更好的清晰度。
缩写
ARDS: acute respiratory distress syndrome;急性呼吸窘迫综合征;
BMI: body mass index;身体质量指数;
BPM: beats per minute;每分钟跳动次数;
CBT: cognitive behavioural therapy;即认知行为疗法;
CCC: Canadian Consensus Criteria;加拿大共识标准;疾控中心,
CDC: Centres for Disease Control and Prevention;疾病控制和预防中心;
CKD: chronic kidney disease;慢性肾病;
CLD: chronic liver disease;慢性肝病;
COPD: chronic obstructive pulmonary disease;慢性阻塞性肺疾病;
COVID-19: coronavirus disease 2019;2019冠状病毒疾病;
CT: computed tomography;电脑断层扫描;
CVD: cardiovascular disease;心血管疾病;
DLCO :diffusing capacity of the lung for carbon monoxide;肺对一氧化碳的扩散能力;
HR: hazard ratio; 人力资源风险比
DVT: deep vein thrombosis;深静脉血栓形成;
FVC: forced vital capacity;强迫肺活量;
GET: graded exercise therapy;分级运动疗法;
GI: gastrointestinal; 胃肠道;
GLP-1RA: glucagon‐like peptide-1receptor agonist;胰高血糖素样肽‐1受体激动剂;
HRCT: high‐resolution computed tomography;高分辨率计算机断层扫描;
ICU: intensive care unit;重症监护室;
IOM: Institute of Medicine;医学研究所
LRT: lower respiratory tract;下呼吸道;
MCS: medical or clinical sequelae;医学或临床后遗症;
ME/CFS: myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome;肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征;
MRI: magnetic resonance imaging;磁共振成像;
MV: mechanical ventilation;机械通风;
NCS-MOS: non-severe COVID-19 multi-organ sequelae;非严重的COVID‐19多器官后遗症;
NHS: National Health Service;国民保健服务;
NICE: National Institute for Health and Care Excellence; 国家卓越健康和护理研究所;
NIH: National Institute of Health; 国立卫生研究院
NIHR: National Institute for Health Research;国家卫生研究所
O2: oxygen;氧气;
OR: odds ratio; 比值;
ONS: Office for National Statistics;英国国家统计局;
PASC: post-acute sequelae of SARS‐CoV‐2; SARS-CoV-2急性后后遗症;
PE: pulmonary embolism; 肺栓塞;
PEM: post‐exertional malaise; 劳累后不适;
PCR: polymerase chain reaction; 聚合酶链反应;
PCS: post-COVID-19 syndrome;COVID-19综合症;
PFS: pulmonary fibrosis sequelae; 肺纤维化后遗症;
PICS: post-intensive care syndrome; 即重症监护后综合征;
POTS: postural orthostatic tachycardia syndrome;体位性立位性心动过速综合征;
PTSD: post-traumatic stress disorder;创伤后应激障碍;
RAAS: renin-angiotensin-aldosterone system; 老城地理地理肾素血管紧张素醛固酮系统;
RR: rate ratio;速度比;
RCT: randomized clinical trial;随机临床试验;
RCGP: RoyalCollege of General Practitioners;皇家全科医生学院;
RT-PCR: reverse transcription-polymerase chain reaction;逆转录-聚合酶链反应;
SIGN: Scottish Intercollegiate Guidelines Network;苏格兰校际指导网络;
TLC: total lung capacity;总肺活量;
URTI: upper respiratory tract infection;呼吸道感染;
UTI: urinary tract infection;尿路感染;
WHO: World Health Organization;世界卫生组织
简介
世界卫生组织(WHO)于2020年3月2日宣布，高度传染性严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)的出现已导致2019年冠状病毒病(COVID-19)大流行。COVID-19是一种呼吸道传染病，在年轻人中通常较轻，但在老年人中较严重。目前针对COVID-19的药物干预包括抗病毒药物、免疫调节剂、单克隆抗体和疫苗。在全球范围内，截至2021年11月， COVID-19已超过2.45亿例病例和490万例死亡，并且已经接种了超过680万剂 COVID-19 疫苗。 然而，大流行的健康损失并未就此结束，因为 COVID-19的幸存者可能会继续发展为 COVID-19 后综合征(PCS；也称为长期 COVID-19)。国家健康与护理卓越研究所(NICE)、苏格兰校际指南网络(SIGN)和皇家全科医师学院 (RCGP)的特征是PCS在首次出现COVID-19症状后持续超过3个月。从急性COVID-19到PCS的病程概述如图1所示。
COVID-19病程概述：在大约5天的潜伏期后，感染SARS-CoV-2的人可能保持无症状或发展为有症状的 COVID-19。在后一种情况下，个体通常首先发展为轻度疾病，分别在症状出现后约 5-10 天发展为严重或危重疾病。无症状、轻度、重度和危重 COVID-19的患病率估计分别为40%、40%、15% 和 5% 的病例。在持续约 3-4 周的急性 COVID-19 后，通过上呼吸道逆转录聚合酶链反应 (RT-PCR) 测试，个体通常不再对 SARS-CoV-2 呈阳性，但可能仍存在持续症状。
疲劳、呼吸困难和认知障碍是最典型的PCS症状；其他症状，如情绪变化、焦虑、失眠、头痛、喉 咙痛、嗅觉和味觉功能障碍、咳嗽、胸痛、心悸、心动过速、腹泻、恶心、肌痛、关节痛、脱发和皮疹(图2)。这些症状的患病率、复发模式、持续时间和严重程度可能不同。根据已发表的报告，大约10%–30%(在某些研究中甚至更高)的COVID-19幸存者发展为 PCS。世卫组织和英国国家统计局 (ONS) 估计，无论住院史如何，10%的COVID-19病例将导致PCS。
图2：COVID-19后综合征(PCS)的症状。多个器官系统受到影响，例如心理或精神(失眠、焦虑和抑郁)、神经(涉及记忆和注意力的认知障碍、头痛、头晕和周围神经病变)、耳、鼻和咽喉(鼻漏、嗅觉和味觉改变、耳痛、耳鸣、咳嗽和喉咙痛)、呼吸道(呼吸困难和咳嗽)、心血管(胸痛、心悸和心动过速)、胃 肠道(腹痛、恶心和腹泻)、全身性(寒战、疼痛和发烧)和肌肉骨骼(疲劳)、肌痛和关节痛)。呼吸困难、疲劳和认知障碍是最常见的PCS症状之一。
综合征是指病因不明的一系列症状。相反，一种疾病具有一组明确的症状和病因。因此，PCS作为一种综合征，可能包含多种病理生理学和亚型。尽管已经发表了许多关于 PCS 的系统性和叙述性评论，但迄今为止，PCS子类型并未受到太多关注。为此，本综述旨在将PCS表征为五个推定的亚型，以及它们各自的表现、病理生理学和每种亚型的治疗干预措施。
方法
我们半系统地进行了叙述性审查。 我们没有按照标准的系统评价和元分析(PRISMA)指南进行系统评价， 因为本评价旨在提出和描述PCS的几种亚型。因此，综述主题广泛，涉及多种PCS亚型及其各自的推定症状、病理生理学和治疗干预，使其更适合作为叙述性综述。
资格标准
在COVID-19的背景下报告症状出现、出院、入院或诊断后持续≥3个月的持续症状或后遗症的初步研究(即原始研究)被认为是PCS。为了将范围缩小到特定亚型，如果PCS相关研究包含有关非严重COVID-19多器官后遗症 (NSC-MOS)、肺纤维化后遗症(PFS)、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)、体位性心动过速综合征(POTS)、重症监护后综合征(PICS) 或医学或临床后遗症 (MCS)。这些亚型是根据最初的叙述搜索和对PCS文献的理解确定的。
如果研究不是英语、不是原始研究(即评论、社论等)或不涉及COVID-19或SARS-CoV-2幸存者，则排除研究。全文无法访问、结果不兼容或不相关、信息不足的文章也被排除在外。案例研究也被排除在外。如果针对特定PCS亚型确定了超过10项原始研究，则排除那些信息相对较少(例如，样本量小或临床评估较少)的研究。
搜索策略
从2020年1月1日到2021年8月14 日，在PubMed、SCOPUS和Web of Science 索引的文章的所有字段中搜索了以下关键字：(post-COVID-19 syndrome、long COVID、post-COVID、 SARS- CoV-2后、急性SARSCoV-2后、急性COVID 后)和(多器官、肺纤维化、 ME/CFS 、慢性疲劳综合征、体位性心动过速综合征、POTS、重症监护后综合征、 PICS、疾病或紊乱、后遗症)。对标题和摘要进行了筛选，以确定有助于当前评价表征PCS亚型的目标的相关论文。还筛选了相关文章的参考列表，以查找可能被省略的任何其他相关文章。
结果
共鉴定出1439篇文章，其中43篇符合资格标准，并在表中定性呈现。基于全文排除的研究主要是由于随访时间小于3个月以及与PCS亚型不相容或不相关的结果。大多数纳入的研究是回顾性或前瞻性队列研究，只有少数横断面研究和一个病例系列研究(图3)。具体而言，分别针对NCS-MOS、PFS、ME/CFS、POTS、PICS和MCS亚型确定了8项原始研究。对这些亚型中的每一种都进行了进一步的叙述性讨论，重点关注它们各自的推定或潜在表现、病理生理学和治疗干预。
非重症 COVID-19 多器官后遗症 (NSC-MOS)
尽管是一种呼吸系统疾病，但COVID-19可以通过各种机制影响肺外器官系统，例如神经、胃肠道、肾脏和心血管系统。考虑到组织或器官可能会遭受急性COVID-19的亚临床功能障碍，由此产生的多器官后遗症(MOS)可能导致PCS。这些导致PCS的多器官病理机制的细节超出了本次审查的范围，并已在其他地方进行了广泛审查。几项研究发现，无需住院的轻度COVID-19幸存者在3至8个月的随访中可能会出现多器官损伤和症状表现，尤其是疲劳、呼吸困难和认知障碍。其他研究也报告称，在6至12个月的随访中，无论最初的疾病严重程度或住院状态如何，轻度至中度COVID-19的幸存者都可能出现多器官症状的PCS。更令人担忧的是，即使是非严重COVID-19的儿童也可能发展为具有多器官表现的PCS。这些研究表明，即使是非严重的COVID-19 (NSC) 也可能导致伴有MOS的PCS。
还进行了调查COVID-19 后单器官损伤的研究。例如，在3至12个月的随访中，无论最初的疾病严重程度如何，在 COVID-19幸存者中都发现了肺部放射学异常和肺功能受损。一项研究在出院后3个月的COVID-19 幸存者(大多为轻度)中检测到大脑结构和代谢异常，这也与持续的神经和疲劳症状相关。在具有持续神经系统症状的COVID-19幸存者中，在延伸到脑干的额顶区域也检测到了放射学异常。在无症状或轻度COVID-19的年轻幸存者中也记录了心脏放射学异常。迄今为止，还没有广泛接受的PCS药物推荐，更不用说NCS-MOS亚型了。然而，据报道，康复计划可以改善PCS的症状，尽管此类PCS病例可能不属于NSC-MOS亚型，因为它们涉及中度至重度COVID-19的老年幸存者。尽管如此，原则上，由于NSC-MOS采用整体方法，因此可以推荐康复治疗，而无需迎合特定的病理生理学。由于可能有不同的康复计划(例如，肺、心脏、肌肉骨骼和神经学和多学科)，因此可能需要针对个体NSC-MOS亚型病例进行个性化康复，例如，根据评估时哪些器官系统受影响最大。
肺纤维化后遗症(PFS)
在重症至重症 COVID-19中，多器官衰竭和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)很常见，这需要长期住院和重症监护室 (ICU)入院。ARDS或严重呼吸道感染的幸存者通常面临长期的肺部后遗症，即肺纤维化，其特征是肺间质内过度的细胞外基质沉积和肺实质病变。此外，ICU中的ARDS患者经常接受有创机械通气，这会产生可能导致肺纤维化和肺损伤的机械应力。肺纤维化后遗症(PFS)的常见症状是呼吸困难、干咳和疲劳。
在出院后2至3个月，大多数COVID-19幸存者表现出持续的症状(尤其是呼吸困难和疲劳)和多器官放射学异常(尤其是肺部)，这与最初的疾病严重程度有关。这表明更严重的COVID-19可能导致以肺为中心的MOS。在对出院的COVID-19患者进行的为期4个月的随访研究中，尽管63%的患者有放射学肺部异常，但只有19% 的患者肺纤维化病变仅发生在前ICU患者中。其他研究还发现，更严重的COVID-19的幸存者更有可能在出院后6至7个月内出现肺纤维化和其他肺部放射学异常以及肺功能受损。其中一些研究还报告说，长期肺纤维化与合并症、男性和年龄较大有关。这些研究的细节总结在表中。因此，与NSC-MOS 相比，PCS的PFS亚型取决于急性COVID-19的初始严重程度。
由于PFS不是一种全新的疾病，一些现有的已批准药物可能有助于PFS导致的PCS恢复，即抗纤维蛋白溶解剂，如尼达尼布和吡非尼酮。一项非随机临床试验发现，与未使用尼达尼布的匹配对照(n= 30)相比，尼达尼布将机械通气COVID-19患者(n= 30) 的肺损伤频率从39% 降至26%，非不良事件的显着差异。此外，正在进行的几项随机临床试验(RCT)正在检查其他药物(即吡非尼酮和粉防己碱)、中药(即 扶正化瘀方和安络化纤)和干预措施(即间充质干细胞和高压氧)是否有任何副作用。对 COVID-19 相关肺纤维化的潜在治疗作用(见表)。
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NO. |
亚型 |
亚型中文名称 |
建议的诊断指南 |
主要病理生理 |
潜在的干预措施 |
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1 |
NSC‐MOS |
非严重COVID-19多器官后遗症(NSC-MOS) |
急性 COVID-19 后多器官症状持续 ≥3 个月（无论疾病严重程度如何），尤其是疲劳、呼吸困难和认知障碍 |
跨多个器官的组织损伤或系统范围的失调 |
个性化、多学科康复 |
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2 |
PFS |
肺纤维化后遗症(PFS) |
急性 COVID-19，尤其是严重 COVID-19 后持续 ≥3 个月的肺纤维化和其他肺部后遗症（即肺功能受损或呼吸道症状）。 |
广泛的组织损伤，特别是在肺部 |
肺康复 |
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3 |
ME/CFS |
肌痛性脑脊髓炎或慢性疲劳综合征(ME/CFS) |
在急性 COVID-19 后持续 ≥6 个月的致残性疲劳、令人不快的睡眠、PEM 以及认知障碍或直立不耐受。 |
免疫和神经系统功能障碍 |
CBT（存在争议） |
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4 |
POTS |
体位性体位性心动过速综合征(POTS) |
更具体的诊断标准可遵循 1994 CDC、2003 CCC 或 2015 IOM ME/CFS 标准" |
自主神经系统功能障碍 |
增加液体和盐的摄入量 |
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5 |
PICS |
重症监护后综合征(PICS) |
站立或直立倾斜 5-10 分钟内心率增加 > 30 次/分钟，且无直立性低血压。这种情况在急性COVID-19后持续 ≥6 个月，可能出现头晕、心悸、视力模糊、头痛、全身无力、运动不耐受和疲劳。ICU 严重程度的急性COVID 后持续 ≥ 3 个月的身体（例如，肌肉无力、握力减弱和行动不便）、认知（例如，记忆力和注意力）和精神（例如，焦虑、抑郁和 PTSD）后遗症. |
需要ICU级别护理的重症至危重症，难以完全康复 |
他汀类药物（降脂剂） |
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6 |
MCS |
医疗或临床后遗症(MCS) |
需要医疗护理的急性或慢性疾病或其他临床后遗症。例子包括呼吸、心血管、胃肠道、肾脏、肝脏和神经系统疾病、糖尿病、传染病和精神健康障碍 |
健康恶化或慢性病暴露 |
医学或临床诊断的标准疗法。 |
表：COVID-19 后综合征(PCS)的五种拟议亚型的症状、主要病理生理学和潜在干预措施概述。注：在干预栏中，首先介绍非药物方法，然后是药物治疗。
瑞士肺病学会和其他专家建议，肺康复可能有助于治疗患有PFS、ARDS后遗症或持续肺部症状的COVID-19幸存者。简而言之，肺康复需要呼吸和有氧运动、气道清除技术、氧气和营养支持，几项观察性研究也支持肺康复在改善COVID-19幸存者的运动和肺功能能力以及疲劳、呼吸困难和心理健康症状方面的功效。在一项前瞻性队列研究中，与肺病患者对照组(n = 419)相比，肺康复改善了重症COVID-19幸存者(n= 99)的身体和肺功能。一项 RCT 还表明，与不进行康复治疗(n= 36)相比，一项为期6周的肺康复计划逐渐改善了COVID-19老年幸存者(n=36)的肺功能和运动能力 。
肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)
肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)有三个常用的诊断标准。1994年疾病控制和预防中心(CDC)的一项导致严重疲劳持续至少6个月，并伴有以下至少四种症状：认知障碍、颈部或腋窝淋巴结触痛、头痛、肌肉和多关节疼痛、酸痛喉咙，劳累后不适(PEM)和令人不快的睡眠。2003年加拿大 ME/CFS 共识标准(CCC) 涉及疲劳、PEM、不清新的睡眠、疼痛、至少两种神经认知表现，以及持续6个月或更长时间的自主神经、神经内分泌或免疫表现中的至少两种。2015年医学研究所(IOM) 通过持续至少6个月的四种症状表现来诊断ME/CFS：严重疲劳(不能通过休息缓解)、 PEM、令人不快的睡眠以及认知障碍或直立性不耐受。
估计有1%的普通人群患有ME/CFS。尽管ME/CFS的症状多年来可能会有所改善，但只有大约5%的病例可以完全康复。ME/CFS的确切生物学病因仍未确定，有几个提出的理论，如代谢减退、自身免疫、慢性炎症和自主神经功能障碍。ME/CFS的常见危险因素包括女性、重大压力生活事件和感染，如伯内氏柯克氏杆菌、爱泼斯坦-巴尔病毒、埃博拉病毒、罗斯河病毒、基孔肯雅病毒、西尼罗河病毒、SARS-CoV-1，现在是SARS-CoV-2。由于重叠的症状和可能的机制，许多人预测PCS可能最终导致ME/CFS。
事实上，一部分PCS幸存者被诊断出患有ME/CFS。例如，在一项针对6个月前出院的COVID-19幸存者的研究中，仍有14.3% (即21人中有3人)仍然感到疲劳的人符合ME/CFS诊断条件。另一项研究发现，在802名COVID-19 幸存者中，由于持续症状持续6-7个月而接受医学诊断，其中14.7%为 ME/CFS。
在另一项针对疲劳持续至少6个月的COVID-19幸存者的研究中，其中45%的人符合ME/CFS的标准；其余55%的PEM持续时间少于14小时，并且不符合ME/CFS的神经认知标准。这项研究表明，某些PCS病例是ME/CFS，有些可能是临界或亚临床ME/CFS。此外，一项研究发现，患有感染后疲劳综合征(一种与ME/CFS高度相似)的PCS幸存者(1)身体和精神疲劳得分更高。(2)神经生理评估异常更多。(3)更严重的急性COVID-19与对照组(即没有PCS的 COVID-19幸存者)的比较。另一项研究报告称，根据诊断标准，13%-18%的出院COVID-19患者在6个月时出现ME/CFS。同样，在另一项研究中，23%没有疲劳和认知功能障碍病史的SARS-CoV-2阳性者在6个月时出现ME/CFS。在这些研究中，大多数参与者的年龄为30-60岁，女性通常是一个危险因素，而最初的疾病严重程度ME/CFS的发展中几乎没有作用。有趣的是，一项使用机器学习方法的研究在57622名接受SARS-CoV-2检测的患者样本中确定了几种表型，其中20% 为阳性。其中一种表型是ME/CFS，在感染后6至 9个月时，COVID-19阳性患者发生的可能性是阴性患者的两倍，尤其是在65岁以下的女性中。
对于这部分发生ME/CFS的PCS幸存者，现有的ME/CFS疗法可能会带来临床益处。对56项RCT的系统评价确定了5种非药物(即涉及认知行为疗法；CBT，分级运动疗法；GET、康复、针灸和腹部推拿)和三种药物(即Staphypan Berna疫苗、rintatolimod 和辅酶Q10 + NADH) 疗法显着改善了ME/CFS113的症状。临床实践还建议使用其他药物来治疗ME/CFS的特定症状，而不是综合征本身，例如睡眠和止痛药以及抗抑郁药。对于CBT和GET，它们在ME/CFS 中的有效性甚至潜在危害一直存在争议，这可能是由于RCT存在缺陷以及与潜在的病理生理学不相容。最近，英国 NICE已停止推荐GET和CBT治疗ME/CFS，尽管CBT仍可用于管理患者的心理症状。因此，PCS患者可能需要类似的预防措施。
体位性心动过速综合征(POTS)
体位性体位性心动过速综合征(POTS)是一种持续6个月或更长时间的常见自主神经障碍，诊断为在站立或直立倾斜后5-10分钟内心率增加>30次/分钟(BPM)，而没有体位性低血压。这种情况也可能出现头晕、心悸、视力模糊、头痛、全身无力、运动不耐受和疲劳。POTS的患病率在发达国家为0.2%–1%，约80%的病例影响年轻女性，50%的病例1-3年内自愈。POTS的可能病因包括自主神经功能障碍、低血容量和高肾上腺素能刺激；可能的诱因包括手术、怀孕、心理压力、脑震荡，以及最常见的胃肠道和呼吸道感染。因此，作为一种呼吸道病毒性疾病的COVID-19 可能会引发POTS，这已在多个病例系列中得到证实。这些病例中的大多数涉及女性幸存者，与最初的COVID-19严重程度无关。在对3762名COVID-19(大部分为轻度)幸存者进行的大规模调查中，30%的持续性心动过速患者报告称站立时增加> 30 BPM，19%的患者寻求医疗诊断收到POTS。另一项针对27名COVID-19幸存者的研究发现，22%的 COVID-19幸存者符合可能的自主神经功能障碍的自主神经系统测试标准，另外11%符合临界POTS的标准。在其他研究中也发现了临界或亚临床POTS，其中一部分具有持续症状(最常见的是疲劳)的COVID-19幸存者也表现出直立不耐受。
一个包含15名COVID-19后POTS患者的病例系列报告了使用药物(即普萘洛尔、米多君、伊伐布雷定、 氟氢可的松和抗组胺药)或非药物(即增加液体和盐摄入量、弹力袜和非药物)的症状缓解)通常用于POTS的方法。然而，这个病例系列中没有对照组，因此需要进一步的对照研究。有趣的是，在一项针对24名患有心悸或心动过速的 COVID-19幸存者的小型研究中，伊伐布雷定比卡维地洛更有效地缓解了心跳加速。POTS的其他药物选择包括静脉注射盐水、吡啶斯的明、可乐定、甲基多巴、维拉帕米和屈昔多巴，这也可能对治疗PCS的POTS亚型有用(见表)。然而，心律协会建议首先对POTS采用非药物方法，然后在必要时采用药物选择；治疗也需要个性化，因为POTS没有普遍接受的方法。
重症监护后综合征 (PICS)
在发生严重至危重疾病(例如，多器官衰竭、败血症或 ARDS)后，可能无法完全康复，尤其是在需要延长ICU护理水平时。这被广泛称为重症监护后综合征(PICS)，具有三个主要特征：长期认知(例如，记忆力和注意力)、精神(例如，焦虑、抑郁和创伤后应激障碍；PTSD)和身体(例如，肌肉无力、握力减弱和行动不便)后遗症，严重损害生活质量。虽然PICS是一种众所周知的综合征，但缺乏诊断代码阻碍了医疗干预工作。大约14% 和5%的COVID-19 病例分别为重症和危重症，尤其是在老年人和患有多种合并症的个体中，这可能需要延长住院时间和ICU入院时间。如下所示，一些人提出部分PCS病例可能是PICS。
在一项针对严重COVID-19幸存者的小型研究中，每个人的生活质量都与身体状况和总体健康有关，42%的参与者在ICU出院后3个月也出现认知和心理健康障碍。对ICU后COVID-19幸存者的另一项为期3个月的随访研究也发现PICS相关损伤的发生率很高，并伴有持续性呼吸困难的额外症状。同样，涉及COVID-19的ICU幸存者的其他研究指出，90%或更多的人至少有一种PICS 症状，即在3个月和6个月时身体、认知或心理健康功能受损。在其中一项研究中，患有COVID-19相关PICS的幸存者还出现了体重减轻、呼吸困难和肺功能受损等其他健康并发症。这些研究表明，可能有肺部后遗症的PICS可能构成ICU入院史的PCS的一个子集。
由于PICS不是一种全新的疾病，一些现有的具有良好安全性的药物可能有助于PICS引起的PCS恢复。为此，如果患有PICS的COVID-19幸存者存在慢性炎症、血栓形成或纤维化，这些病理过程的拮抗剂可能会有所帮助。这些拮抗剂包括他汀类药物、达比加群、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、钠-葡萄糖协 同转运蛋白2抑制剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂、二甲双胍和β-肾上腺素受体阻滞剂(见表)。但是，应该注意的是，这些药物尚未在涉及COVID-19 PICS后患者的临床试验中进行测试，因此需要进一步的判断。
几项研究强调了对ICU后COVID-19幸存者进行PICS筛查和康复需求评估的必要性。然而，一项对10项RCT的荟萃分析报告称，ICU后身体康复不一定能改善6 至 12个月的健康和心理生活质量。尽管如此，更多的随机对照试验仍在进行中，旨在为COVID-19的ICU后幸存者测试其他潜在的非药物疗法(例如，神经肌肉电刺激、虚拟现实和康复计划)。
医学或临床后遗症 (MCS)
可以说是第一个假设PCS的一个可能病因是“揭示潜在的合并症”。同样，COVID-19可能与慢性病相关的三种方式：(1) COVID-19可能会加剧患有慢性病或有患慢性病风险的人的健康；(2) 大流行情况可能中断了慢性病的常规管理、诊断和预防；(3) COVID-19后遗症可能导致其他慢性病 或形成新的慢性病患者群体。换言之，急性 COVID-19可能会恶化幸存者的健康，导致需要医疗护理的医学或临床后遗症(MCS)，例如糖尿病、呼吸系统、心血管、胃肠道和神经系统疾病以及精神和行为障碍。MCS也不同于其他PCS亚型，因为它涉及广泛的实际疾病，
在一项对47480名COVID-19幸存者(之前住院)和47780名匹配对照者的研究中，COVID-19组新诊断出呼吸道疾病、心血管疾病、慢性肝病、慢性肾病和糖尿病的风险要高出数倍在140天。一项针对结果的队列研究还发现，在73435名COVID患者中，涉及神经认知、呼吸、心血管和代谢系统以及药物(例如：支气管扩张剂、抗凝剂、抗血脂剂等)的各种疾病和症状的风险增加。19名幸存者(未住院)与匹配的对照组和4个月的流感患者相比。另一项涉及236,379名COVID-19患者的对照队列研究还发现，在6个月时，神经和精神疾病的风险高于其他呼吸道感染的匹配对照，尤其是在那些患有更严重的急性COVID-19的患者中。在另一项大规模对照队列研究中，SARS-CoV-2感染者(N=266,586)出现多种后遗症(即急性和慢性神经、精神、呼吸、心血管和代谢疾病)的风险升高，需要与匹配的对照组(N= 266,586)相比， 医疗护理长达4个月的随访。对于那些50岁以上、患有合并症且之前因COVID-19 住院的人来说，此类风险也更高。这些发现表明，MCS亚型可能与COVID-19相关。
然而，另一项对照队列研究发现，各种新诊断(例如，神经、精神、肌肉骨骼和呼吸系统疾病)发生在COVID-19 后1至2个月而不是3至4个月。同样，一项非对照队列研究指出，69%的非住院COVID-19幸存者在确诊后28至180天需要额外的门诊就诊，其中65%接受了新的医疗诊断。因此，在某些情况下，PCS的MCS亚型也可能早于急性 COVID-19后3个月出现。此外，并非每个MCS都可能像某些研究报告的那样突出。这在一项针对SARS-CoV-2阳性非住院个体的基于人群的研究中得到了证实，与6个月时的SARS-CoV-2阴性对照相比，仅发现医院诊断为呼吸困难和静脉血栓栓塞的风险有所增加；其他持续症状(例如，疲劳和咳嗽)、疾病(例如，神经系统、呼吸系统和心血管疾病)和药物处方(例如，抗炎药、抗凝剂和抗高血压药)在各组之间没有统计学差异。最后，一项队列研究报告称，出院后1年的COVID-19幸存者也可能会经历原有疾病和新发疾病的恶化。
因此，这些队列研究表明，急性COVID-19(即使是轻微的)可能成为需要医疗护理的 MCS的危险因素。因此，在其中一些研究中还报告了针对这些MCS的各种药物的使用或处方增加。这些研究中缺乏特定的MCS表明 (1) COVID-19通过多种疾病特异性机制诱导MCS，(2)COVID-19加剧了现有的健康状况，或两者兼而有之。尽管如此，鉴于具体证据强调COVID-19是MCS的发起者，长达9个月的随访，MCS 也可能符合PCS亚型。接受这一概念也可能意味着临床医生必须更密切地监测COVID-19幸存者的健康状况，以发现MCS的风险，以确定是否需要进一步的管理和干预。
讨论
PCS（或最初称为长期冠状病毒或长期冠状病毒）可以说是社会支持团体中患者倡导引起科学界和医学界注意的第一种疾病。尽管PCS患者最初面临怀疑，他们的症状被认为是与压力和焦虑有关的心理健康问题，但PCS的研究已经取得了实质性的进展。随着关于PCS的科学知识的快速发展，我们更好地了解了PCS的症状谱、流行率和持续时间，以及本综述中描述的六种假定亚型及其各自的潜在治疗方法。PCS的医学和研究前景也似乎充满希望。英国国民健康服务(NHS)已拨款1000万英镑，通过专业诊所和远程康复支持PCS患者的康复过程。此外，英国国家健康研究所(NIHR)已投入2000万英镑资助PCS生物标志物和疗法的研究。美国国立卫生研究院(NIH) 还投资11.5 亿美元用于SARS-CoV-2(PASC)的流行病学、病理生理学、长期影响、治疗和预防急性后遗症的研究；PASC包括PCS。尽管COVID-19大流行可能会在未来几年结束，但其后遗症将无限期地挥之不去。因此，认真对待PCS的研究计划不仅合理，而且受到高度赞扬。
该审查并非没有限制。首先，在所有引用的研究中，PCS的病例定义仍未标准化。使用信息学工具分析文献，一项研究得出结论，迄今为止对PCS的研究不符合统一的定义。例如，研究根据诊断、出院或症状发作后的不同随访时间(从2周到9个月)确定了PCS。并非所有研究都筛查了相同的症状，这可以解释某些研究中不存在某些常见的PCS症状，例如神经认知障碍和PEM。其次，研究在招募COVID-19幸存者的方式上也存在差异，这可能基于聚合酶链反应(PCR)、血清抗体测试或疑似(即分子未经证实的)COVID-19。出于这个原因，一项研究开发了针对PCS的首个症状和影响工具，这些工具也已通过新的COVID-19幸存者队列和其他与健康相关的问卷工具得到验证。这种标准化的评估方法将使PCS的识别和监测更加有效，因此需要在这方面进行更多的研究。
此外，仅简要讨论了PCS及其亚型的病理生理机制，因为此类信息已在其他地方详细审查。从这些综述看来， PCS的病理生理学是高度多方面的，在免疫学、神经生物学、内分泌学、生理学(例如，肺、心脏病、神经病学、肾病学、胃肠病学和血液学)方面存在差异。今后，未来的研究可能会寻求对PCS的内型(即不同的病理生理亚型)进行分类，为目前主要基于症状表型的PCS亚型审查增加另一层精确度。因此，正确定义PCS的表型和内型将为精准医学中重要的生物标志物探索开辟研究途径。
结论
总之，这篇叙述性综述根据当前文献描述了PCS的六种亚型：NSC-MOS、PFS、ME/CFS、POTS、PICS和MCS。尽管可能存在一定程度的重叠，但每种亚型的症状表现、病理生理机制和干预方法都不同。总结了对PCS亚型及其各自潜在干预措施的理解，本综述希望推进医疗和公共卫生工作，以减轻造成沉重健康和经济负担的PCS。仅从全球 COVID-19病例的绝对数量(数亿)来看，PCS可以说是最常见的病毒后综合征或后遗症。
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