COVID-19 的神经系统后遗症
- 新冠后遗症脑雾
- 24 Aug, 2022
摘要
虽然新冠主要是一种肺部疾病，但由SARS-CoV-2病毒引起的2019年冠状病毒病 (COVID-19)会产生破坏性的疾病状态，影响包括中枢神经系统(CNS)在内的多个器官系统。 与COVID-19相关的各种神经系统疾病的严重程度从头痛或肌痛等轻微症状到中风、精神病和嗅觉丧失等更严重的症状不等。虽然一些与COVID-19相关的神经系统并发症是轻微且可逆的，但仍有大量患者患有中风。研究表明，COVID-19感染会引发一波炎症细胞因子，这些细胞因子会诱导内皮细胞功能障碍并产生凝血障碍，从而增加中风或血栓形成的风险。感染后内皮的炎症也可能使动脉粥样硬化斑块不稳定并诱发血栓性中风。尽管不常见，但也有与COVID-19相关的出血性中风的报告。提出的机制包括由感染引起的血压升高，导致血管紧张素转换酶-2(ACE-2)水平降低，从而导致肾素-血管紧张素系统失衡，最终表现为炎症和血管收缩。正如凝血酶原时间(PT)升高所证明的凝血障碍也被认为是导致COVID-19患者出血性中风的一个因素。与COVID-19相关的其他神经系统疾病包括脑病、嗅觉丧失、脑炎、精神病、脑雾、头痛、抑郁和焦虑。尽管文献中报道了几种假设，但其中许多疾病的统一病理生理机制仍不清楚。导致大脑氧合不良的肺功能障碍可以解释COVID-19患者的脑病和其他疾病。或者，病毒直接侵入中枢神经系统或感染期间释放的全身细胞因子破坏血脑屏障可能是造成这些情况的原因。尽管如此，炎症细胞因子水平与抑郁症和焦虑症等疾病之间的关系是矛盾的，大流行期间的社会孤立可能部分是导致一些已报道的中枢神经系统疾病的因素。 导致大脑氧合不良的肺功能障碍可以解释COVID-19患者的脑病和其他疾病。或者，病毒直接侵入中枢神经系统或感染期间释放的全身细胞因子破坏血脑屏障可能是造成这些情况的原因。
目的：
在本文中，我们回顾了与一些最重要和最常见的神经系统疾病有关的当前文献，例如缺血性和出血性中风、脑病、 脑炎、脑雾、长COVID、头痛、格林-巴利综合征、抑郁症、焦虑症、和COVID-19中的睡眠障碍。我们总结了一些最相关的文献，以更好地了解这些疾病的机制细节，以帮助医生监测和治疗患者的严重COVID-19相关神经损伤。
方法：
作者使用PubMed进行了文献综述，搜索词为“COVID- 19”和“神经病学”、“神经学表现”、“神经精神表现”、“中风”、“脑病”、“头痛”、“格林-Barre综合征”、“抑郁症”、“焦虑症”、“脑炎”、“癫痫发作”、“痉挛”和“ICUAW”。对“Long-COVID”和“Post-Acute COVID- 19”以及“神经学表现”或“神经精神病学表现”进行了另一次搜索。包括病例报告、病例系列和队列研究等文章作为参考文献。没有强制执行语言限制。在焦虑和抑郁的情况下，试图主要关注描述感染患者这些情况的文章。结果：共审查了112篇文章。下文讨论了特定神经系统疾病的发病率、临床结果和病理生理学。鉴于这种疾病最近出现，某些神经系统后遗症的发病率并不总是可用的。本文概述了COVID-19中每种情况的假定机制。
关键词
新冠肺炎 缺血性中风 出血性中风 脑病 脑炎 脑雾 头痛 格林巴利综合证 沮丧 脑静脉囊血栓形成 长新冠病毒
1.简介
随着全球报告超过500万例死亡和新变种的出现，严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)一直是一项重大的医学挑战。2019年冠状病毒病(COVID-19)的症状包括咳嗽、发烧或发冷、呼吸急促、疲劳、肌痛、头痛、嗅觉丧失、听力丧失、喉咙痛、充血或流鼻涕，其严重程度可能从轻微到危及生命不等。在严重的疾病中，患者表现出呼吸衰竭、急性肾衰竭，并最终出现多系统器官衰竭。
虽然许多COVID-19患者可能表现出轻微的神经系统症状，但一小部分患者会出现严重的神经系统疾病。疾病发现后不久，世界卫生组织宣布COVID-19为全球大流行病，临床医生开始报告确诊感染的急症患者出现谵妄和脑炎，以及来自中国的早期回顾性研究和法国表明很大比例的患者在COVID-19住院期间出现神经系统并发症。随着大流行在全球蔓延，COVID-19对大脑健康的影响变得越来越重要，美国的一个大型医疗保健网络报告了82.3%的住院和门诊COVID-19患者的神经系统表现。
尽管自大流行开始以来，嗅觉丧失和老年痴呆症已被认为是COVID-19综合征的轻度和暂时性组成部分，但2020年夏季的惊人报告估计，住院期间COVID-19中风的发病率高达6%患者。这些人表现出升高的促炎标志物，包括铁蛋白和C反应蛋白(CRP)，以及升高的D-二聚体水平。根据生物标志物的无监督机器学习聚类分析结果，另一项研究也发现升高的D-二聚体水平与急性缺血性尤其是隐源性中风有关。过度活跃的凝血和过度炎症都被认为是COVID-19中内皮损伤和血栓形成的机制。
鉴于呼吸系统并发症占主导地位以及患者及其提供者对这些问题的关注，文献中可能低估了COVID-19神经系统表现的真实发生率。此外，已发表的COVID-19数据倾向于强调住院患者。尽管如此，大流行的规模意味着实际上大量的COVID-19患者(数万至数十万)在患病过程中经历或将经历神经系统并发症。重要的是，与其他器官系统受累相比，持续性COVID-19疾病的神经系统并发症似乎更具致残性。COVID-19对神经系统的连续影响可能代表了多种致病途径，在描述SARS-CoV-2对神经系统的致病性和有害影响方面仍有许多待阐明。此外，正如已发表的文献中所指出的，对于被正式确认为与COVID-19相关的神经系统疾病的范围还没有达成共识。也缺乏关于哪些神经系统表现和残疾可能在感染后急性期及以后持续存在的知识，并且需要对COVID-19的神经系统并发症进行客观表征以促进监测。
在此，我们回顾了当前有关常见神经系统疾病的文献，如中风、脑病、脑炎、头痛、长COVID、格林-巴利综合征、抑郁症和COVID-19焦虑症。我们总结了一些最相关的文献，以便更好地理解有关这些疾病的机制细节，以帮助激发创造性思维并改善表1中的患者管理和结果。
表 1. COVID-19 相关的神经系统后遗症和建议的机制
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神经后遗症
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推定机制
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缺血性中风
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细胞因子过度生产； 血管内皮损伤，内皮功能障碍； 高凝状态
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出血性中风
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ACE-2 水平降低； 血压升高；凝血病；CVST
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脑病、脑炎
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细胞因子过度生产； 血管内皮损伤； 直接侵入中枢神经系统； 缺氧； 自身免疫
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肌阵挛
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自身免疫性小脑/脑干损伤； 缺氧
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脑雾/长COVID
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自身免疫；神经炎症；神经变性
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头痛
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缺氧；激活外周三叉神经末梢； 细胞因子过度生产； 直接侵入中枢神经系统； 高凝状态
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格林-巴利综合征/多发性神经病
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自身免疫/分子模拟
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抑郁、焦虑和睡眠障碍
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细胞因子过度产生/神经炎症； 直接侵入中枢神经系统
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发作
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缺氧；多器官衰竭； 代谢紊乱；细胞因子过度生产； 直接侵入中枢神经系统
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2. 缺血性中风
发病率：
缺血性中风是COVID-19最令人恐惧的神经系统并发症之一。一项针对236,379名 COVID-19患者的回顾性队列研究得出结论，约34%的患者在诊断后6个月内出现神经或精神疾病，而缺血性卒中的发生率为2.10%。其他研究发现COVID-19患者中风的发生率相似。一项包含214名住院COVID-19患者的回顾性病例系列表明，严重感染时缺血性和出血性卒中的发生率为5.7%。另一项研究发现2.3%的患者患有缺血性中风。
在缺血性中风方面，COVID-19在包括流感在内的呼吸道疾病中脱颖而出。与风险比(HR)为1.80的流感相比，未住院的COVID-19患者发生中风的可能性几乎是流感的两倍。中风的发病率已被证明与疾病的严重程度一致。例如，一项荟萃分析发现，61% 的中风病例发生在严重感染中。一项回顾性队列研究发现，住院患者的缺血性卒中发病率为4.38%，而6个月的总体发病率为2.10%。入住重症监护病房的患者和脑病患者的发病率分别为6.92%和9.35%。住院患者与非住院患者发生缺血性卒中的HR为1.65。
临床结果：
研究表明，COVID-19相关卒中患者的住院死亡率比其他患者高约5倍(优势比(OR) =5.21)。与COVID-19阴性的紧急大血管闭塞患者相比，COVID-19阳性的紧急大血管闭塞患者更容易死亡(死亡率为63%对9%)。
另一项研究也发现，与未感染的卒中患者相比，COVID-19卒中患者的死亡率增加(死亡率为39.3%对16.1%)。此外，研究人员通过改良Rankin评分(mRS)最初和卒中后三个月评估了这些患者的功能结果。获得良好结果的感染和未感染中风患者的比例存在显着差异，感染患者表现出功能结果不佳的相对风险为1.25。然而，在多变量逻辑回归分析中调整了年龄、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)基线评分、入住ICU和糖尿病病史后，发现这两者在实现功能性结果的概率上没有显着差异团体。感染患者的 NIHSS评分在基线和72小时后均显着提高。NIHSS评分本身与死亡率显着相关。感染患者也更有可能入住ICU，这本身与较差的功能结果相关(OR=3.30)。因此，本研究中明显不太有利的结果可能归因于COVID-19中发现的严重疾病状态。此外，作者未能找到COVID-19与大血管闭塞之间的重要联系。两组患者的基线NIHSS评分相似，感染和未感染患者的成功再通率无显着差异。在感染和未感染患者之间未检测到有利结果的显着差异。然而，感染患者的死亡率超过了未感染患者的死亡率，HR为2.96。这本身与较差的功能结果相关(OR=3.30)。
病理生理学：
通过其提出的机制，可以更好地理解COVID-19诱发的中风。这种感染被认为会促进全身炎症反应，单核细胞衍生的巨噬细胞会释放细胞因子，导致内皮细胞功能障碍和一般凝血功能障碍。巨噬细胞还释放组织因子(TF)，从而激活外在凝血途径。活检结果突出了COVID-19的微血栓形成和微血管病变性质。COVID-19患者的血栓前状态可能至少部分解释了他们缺血性卒中风险升高的原因。
凝血病已在COVID-19中得到充分记录。一项研究发现，7.2%的患者经历了血栓栓塞事件。此外，2.10%的患者患有弥散性血管内凝血(DIC)，其中败血症和其他疾病会产生广泛的凝血，最终耗尽凝血因子的供应，促进出血。
对于多个病例，COVID-19相关中风背后的确切机制尚未阐明。隐源性卒中占缺血性卒中病例的44.7%，而心源性卒中占21.9%。在COVID-19中似乎存在男性发生缺血性中风的倾向，其中71.9%的COVID-19相关缺血性中风患者为男性，而在历史对照组中这一比例为45% 。
女性性行为一再被证明可以预防病毒性疾病。雌激素刺激免疫系统，同时也抑制病毒复制。此外，当暴露17-雌二醇，人心房组织表达LOX-1和ICAM-1，两者均为NF-B靶基因，明显下降。ICAM-1和LOX-1分别是促炎和促氧化的。雌激素暴露还降低了ACE 与ACE2在mRNA和蛋白质水平上的比率，提供了潜在的保护作用。
事实上，ACE2已被证明对肺动脉高压具有保护作用，ACE2的基因位于X染色体内。研究表明，雌性小鼠对SARS-CoV病毒表现出更强的抵抗力。结果发现，感染5000个斑块形成单位(PFU)的小鼠适应型SARS-CoV(MA15)的雄性小鼠死亡率高达90%，而雌性小鼠的死亡率明显较低(20%)。雌激素似乎是女性死亡率相对较低的原因。接受双侧卵巢切除术的女性死亡率上升至85%。男性肺病理学结果更严重，包括肺泡水肿、充血和血管渗漏，反映了两性死亡率的差异。与感染后第3天的雌性小鼠相比，还发现雄性小鼠肺部的炎症性单核细胞巨噬细胞(IMM)数量是雌性小鼠的2至3倍。更大比例的男性IMM产生炎性细胞因子，例如IL-6和IL-1。当雄性使用MC21抗体耗尽其IMM时，死亡率显着降低。
研究发现，COVID-19会产生挥之不去的促血栓形成作用。感染COVID-19会导致释放IL- 1、L-6和TNF，这触发了TF的释放。PAI-1也会增加，抑制纤维蛋白溶解。由细胞因子风暴引起的内皮细胞损伤会触发血管性血友病因子(vWF)的释放，从而促进血小板与内皮的粘附。病毒感染期间内皮的炎症也可能优先破坏动脉粥样硬化斑块的稳定性，即使在轻度颈动脉疾病的情况下也会诱发血栓性中风。
研究表明，一些血栓前变化甚至可能在初次感染后数月持续存在。一项针对52名 COVID-19患者的研究发现，出院后4个月，患者离体凝血酶生成潜力仍然升高 。PAI-1 在入院时和出院后4个月均升高。入院时出现 PT、因子V、vWF、纤维蛋白原、D-二聚体和凝血酶-抗凝血酶复合物升高，但4个月后恢复正常。因子VIII在感染后4个月仍然升高，这可以解释在恢复期COVID-19患者中发现的持续高凝状态。事实上，文献中已经记录了延迟性COVID-19相关中风的病例，尽管很少见。一项针对18名50岁以下无症状感染男性的研究发现，初始感染和中风之间的中位数为54.5天。
讨论：
COVID-19相关中风是由细胞因子释放、内皮细胞功能障碍、不受调节的血管收缩和一般血栓形成状态驱动的炎症过程。虽然确切的机制仍不清楚，但在已故COVID-19 患者中进行的组织病理学研究支持与异常免疫反应相关的脑组织损伤。COVID-19相关中风与D-二聚体和CRP升高有关。此外，已发现中风会增加死亡率，OR为3.49。大多数与COVID-19相关的中风病例发生在感染的早期阶段。然而，凝血因子VIII、PAI-1和体外凝血酶生成潜能等促血栓因子的持续升高证明了病毒相关缺血事件的持续风险。还观察到中风症状的复发或复发。例如，一名在轻度COVID-19病例后两个月遭受缺血性中风的女性在影像学检查中显示左侧大脑中动脉区域存在陈旧性梗塞。患者出现认知功能障碍、感觉障碍和新发的右侧无力。在一项针对153名卒中后复发患者的研究中，研究人员发现复发与感染、低血压和低钠血症相关，中风后的中位时间为3.9年。
在大流行最严重的时期，由于重症患者的突然涌入，医疗保健质量普遍受到影响。 与大流行前队列相比，大流行期间出现紧急大血管闭塞的患者接受溶栓治疗和机械取栓的可能性显着降低。然而，没有观察到较差的功能结果或死亡率有显着差异。此外， COVID-19是一个影响每个种族和民族的全球健康问题。一项对纽约市医院收治的 COVID-19阳性患者的回顾性分析未能发现中风和其他血栓形成事件的患病率存在显着的种族差异。然而，其他研究表明，即使在控制高血压和吸烟状况等合并症的情况下，非裔美国人发生COVID-19相关卒中的风险也显着增加。
3. 出血性中风
发病率：
一项对纽约市医院患者的回顾性队列研究发现，0.67%的COVID-19阳性个体出现硬膜下出血(SDH)、蛛网膜下腔出血(SAH)或脑出血。一项针对108,571名患者的荟萃分析发现，急性脑血管事件的累积发生率为1.4%，其中缺血性卒中为87.4%，出血性卒中为11.6%。研究表明，COVID-19相关的出血性中风不如缺血性中风流行。一项研究确定颅内出血(ICH)的发生率约为缺血性中风的四分之一。与流感相比，非住院患者在COVID-19环境下发生出血性卒中的HR为1.87。还发现疾病的强度与出血性中风的发生率相关。住院患者与非住院患者发生颅内出血的HR为3.09。
临床结果：
一项对COVID-19相关出血性中风的回顾性研究发现，与未感染的对照组相比，感染患者的死亡机会显着增加。在对性别、年龄、吸烟、肾功能衰竭和急性冠状动脉综合征等变量进行调整后，ICH感染患者的死亡率OR为2.64。SAH感染患者的死亡率高于非感染对照组(42.9%对14.8%)。与未感染患者相比，感染患者死亡率的校正OR为1.81。
病理生理学：
关于出血性中风，病毒引起的不受调节的血压升高被认为是一个重要的病理生理机制。在肺和脑平滑肌和内皮细胞上发现的血管紧张素转换酶2(ACE-2)受体是 SARS-CoV-2刺突(S)蛋白的结合靶标。通过与ACE-2结合，病毒侵入细胞并通过内吞作用消除ACE-2。ACE-2将血管紧张素I裂解成血管紧张素1-9，最终被ACE裂解成血管紧张素1-7(具有抗炎特性的血管扩张剂)。ACE-2还将血管紧张素II裂解为血管紧张素1-7。血管紧张素II作为血管收缩剂，同时促进炎症。可用ACE-2的减少会增加血管紧张素II的量并减少血管紧张素1-7的量，从而上调血管收缩和炎症，最终导致高血压和潜在的出血性中风。凝血功能障碍，如PT升高所证明的那样，也被认为是出血性中风的病因。
讨论：
虽然与缺血性中风相比，出血性中风的COVID-19后遗症不太常见，但已发现与 SARS-CoV-2感染显着相关。即使在控制了年龄、性别和肾功 能衰竭后，与未感染患者相比，感染患者的死亡风险也更高。由于血栓形成事件的风险增加，COVID-19患者中抗凝剂的使用有所增加。鉴于与未感染的对照组(55.4%)相比，脑出血感染患者(69.8%)接受抗凝治疗的比例显着增加，抗凝剂的使用增加可能是部分原因。COVID-19相关的脑静脉窦血栓形成(CVST)也已被证明可诱发出血性中风。
一项针对537,913名COVID-19患者的回顾性队列研究发现，在匹配队列中CVST的发病率(每百万人42.8人)明显高于疫苗或流感相关的CVST。与mRNA疫苗相比， COVID-19感染后发生CVST的相对风险为6.33。此外，与流感感染相比，感染COVID-19 后发生CVST的相对风险为2.67。CVST是一种罕见的脑血管疾病，通常影响年轻人，尤其是育龄妇女。虽然CVST的症状包括视力模糊、昏厥和癫痫发作，但最常见的症状是头痛。头痛也是COVID-19最常见的神经系统症状，这使得CVST的诊断更加困难。
4. 脑病
脑病被定义为一种导致大脑功能受损的疾病状态，这可以通过精神减退或坦率的谵妄来证明。
发病率：
COVID-19脑病的发病率变化很大，从7%到69%。路易盖蒂等人报告了32.4%的住院患者出现脑病，他们进一步将其分为与发热相关的脑病(39.5C)、缺氧(SpO285%)和特发性脑病。虽然脑病是该队列中最常见的表现，但这些病例中的大多数都与导致低氧血症的呼吸系统并发症有关。
临床结果：
研究表明，没有严重缺氧或代谢紊乱的COVID-19相关急性脑病或脑炎是一种自限性疾病，对静脉内皮质类固醇治疗反应良好，然后口服类固醇逐渐减量。此外，对已发表的脑病病例的回顾发现，83.3%(30/36例)的患者在接受医疗管理后得到改善。在 COVID-19环境中患有脑病的患者需要机械通气和ICU护理。已发现精神状态的改变会带来更大的死亡率，OR为1.61。重要的是，升高的降钙素原和D-二聚体水平与严重的 COVID-19感染和精神状态改变有关。尽管控制了各种生物标志物水平，但精神状态改变的患者继续表现出死亡风险增加。
病理生理学：
一个病例系列检查了7名COVID-19鼻咽拭子呈阳性的住院患者，这些患者出现认知和行为的急性变化、局灶性神经缺陷/新发癫痫发作。所有患者在正电子发射断层扫描(PET)评估中都显示出相似的结果。Fluorine-19磁共振成像和正电子发射断层扫描 (19F-FDG-PET)成像显示包含前额叶皮层、前扣带回、岛叶和尾状核的大脑网络中代谢减退。尽管这些患者中只有28.6%出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)并需要机械通气，但这些脑代谢变化仍然存在。这些PET干扰在所有患者的随访6个月时持续存在，尽管在一些患者中观察到精神状态略有改善。所有患者的CSF中的SARS-CoV-2 RT- PCR均为阴性。此外，所有受试患者的CSF中IL-6水平均升高。
另一个病例系列追踪了31名被诊断为“COVID-19 诱发性脑病”的住院患者。该队列分为两组，轻度和重度脑病。两组之间未观察到肺炎严重程度的差异，90.3% (28/31) 的患者发展为ARDS。脑部 MRI分析显示92%的患者存在异常，组间没有差异。此外，在85%的患者中观察到颅内血管的对比增强，这是内皮损伤的标志。发现血清CRP升高与颅内血管强化有关。总之，这些报告表明SARS-CoV-2具有间接的促炎作用，导致颅内、内皮功能障碍和脑病。
尽管导致大脑氧合不良的肺功能障碍可以帮助解释COVID-19住院急性期的脑病，但已经提出了其他假设，即病毒侵入中枢神经系统以及对穿过血脑的病毒的压倒性细胞因子反应屏障。此外，有证据表明脑病的病因可能会影响损伤的持续时间。
讨论：
SARS-CoV-2诱发的脑病的病理生理学仍不清楚。 最近的一个病例系列描述了三名 SARS-CoV-2检测呈阳性的儿童患者，他们有轻微的COVID-19症状，但出现了严重的神经精神症状，包括精神病、偏执狂和躁动。所有3名患者的CSF均异常，其中2名患者除抗神经元抗体外还观察到抗SARS-CoV-2 IgG。这些发现支持病毒中枢神经系统入侵以及自身免疫作为这些症状的解释的可能性。因此，即使是没有心理健康史的年轻人，COVID-19也可能对神经精神健康构成独特威胁。
5.脑炎
脑炎被定义为在MRI或CSF上有脑部炎症证据的脑病。COVID-19脑炎被定义为在 CSF、PCR或SARS-CoV-2病毒培养阳性/在CSF中没有其他病原体的情况下存在鞘内病毒抗体的情况下满足这些标准。
发病率：
最近对 129,008名COVID-19患者的23项研究进行的脑炎系统评价和荟萃分析发现，脑炎的平均发病率为0.215%。然而，据估计发生率低至0.05%。脑炎很少是COVID-19的表现症状。 患者最初出现呼吸道症状，平均14.5天后出现脑炎。疾病的严重程度也会影响脑炎的发病率。严重感染病例的脑炎发病率为6.7%。
临床结果：
虽然是COVID-19的罕见并发症，但脑炎可显着增加发病率和死亡率。对来自23项研究的100,000多名患者进行的荟萃分析表明，平均死亡率为13.4%。遵循特定的脑炎治疗方案，包括抗生素、抗病毒药物、大剂量类固醇和免疫球蛋白或血浆置换，一项多中心研究报告了MRI影像学改变(相对于神经影像学阴性)患者的高死亡率。脑炎患者有多种表现症状，如谵妄、失语和构音障碍。大约三分之一的患者也报告了癫痫发作。24%的患者实现了自发康复。观察到16%的死亡率。
病理生理学：
促进SARS-CoV-2进入鼻粘膜、肺和其他身体组织的相同ACE-2酶也在整个中枢神经系统中，特别是在丘脑、小脑和下橄榄核中。因此，在治疗这些脑病患者时，区分因代谢紊乱和低氧血症而发生的脑病与真正的病毒性脑炎是很重要的。精神状态改变并伴有脑膜刺激征兆和症状的病例报告强调了SARS-CoV-2感染在COVID-19患者中引起独立于呼吸功能的脑病或脑炎的内在潜力。
首例确诊的SARS-CoV-2脑炎病例是一名24岁的日本男性，他于2020年2月出现全身性癫痫发作和颈部僵硬，随后出现了为期一周的流感样前驱症状。X线检查显示鼻旁窦炎、右侧脑室炎和右侧近中脑炎。这名既往没有癫痫病史或其他神经发育障碍病史的年轻成年人不太可能存在内侧颞叶病变。RT-PCR在鼻咽拭子上对SARS-CoV-2RNA 呈阴性，但在CSF中呈阳性。现在已知，在鼻咽部检测SARS-CoV-2需要患者积极排毒，而没有呼吸道症状的患者可能表现出假阴性拭子。尽管该患者的临床结果未包括在报告中，但该病例强调了怀疑SARS-CoV-2侵入中枢神经系统的重要性，即使鼻咽拭子呈阴性也是如此。 相反，有一些COVID-19阳性(鼻咽拭子)患者出现脑膜刺激征象(例如，颈部强直、 Kernig和Brudzinski征象/精神状态改变），其CSF中未分离出病毒或抗体。一些作者认为CSF检测对于检测SARS-CoV-2不够敏感，指出鞘内病毒增殖是一种短暂现象， CSF 阴性结果可能是由于CSF滴度低于可检测到的，但仍存在足够的病毒导致CNS疾病。其他作者认为，脑炎病例是通过侵入嗅道或通过血脑屏障的局部破坏而发生的。
讨论：
CSF的RT-PCR检测已在少数脑病COVID-19患者中成功检测到SARS-CoV-2，尽管据信CNS侵袭的真实发生率要高得多。与检测SARS-CoV-2侵入脑脊液的传统RT-PCR方法相比，灵敏度需要进行测试和验证，以便快速评估和治疗COVID-19脑病患者。或者，脑脊液中SARS-CoV-2的下一代测序已显示出可喜的结果。最近的一项研究将高通量RNA测序和蛋白质组学应用于来自8名具有不同神经系统症状严重程度的COVID-19 患者的脑脊液样本。RNA测序明确证实了一半(4/8)受试者的SARS-CoV-2 RNA，并表明其余患者的“高可能性”为阳性。重要的是，在所有病例中， CSF样本中的RT-PCR和抗病毒抗体检测均为阴性。虽然小型单中心队列研究的强度有限，但本报告提供了强有力的证据，表明 SARS-CoV-2入侵CSF空间可能无法通过常规方法检测，而是需要放大材料进行确认。
临床结果：
虽然是COVID-19的罕见并发症，但脑炎可显着增加发病率和死亡率。对来自23项研究的100,000多名患者进行的荟萃分析表明，平均死亡率为13.4%。遵循特定的脑炎治疗方案，包括抗生素、抗病毒药物、大剂量类固醇和免疫球蛋白或血浆置换，一项多中心研究报告了MRI影像学改变(相对于神经影像学阴性)患者的高死亡率。脑炎患者有多种表现症状，如谵妄、失语和构音障碍。大约三分之一的患者也报告了癫痫发作。24%的患者实现了自发康复。观察到16%的死亡率。
病理生理学：
促进SARS-CoV-2进入鼻粘膜、肺和其他身体组织的相同ACE-2酶也在整个中枢神经系统中，特别是在丘脑、小脑和下橄榄核中。因此，在治疗这些脑病患者时，区分因代谢紊乱和低氧血症而发生的脑病与真正的病毒性脑炎是很重要的。精神状态改变并伴有脑膜刺激征兆和症状的病例报告强调了SARS-CoV-2感染在COVID-19患者中引起独立于呼吸功能的脑病。
首例确诊的SARS-CoV-2脑炎病例是一名24岁的日本男性，他于2020年2月出现全身性癫痫发作和颈部僵硬，随后出现了为期一周的流感样前驱症状。X线检查显示鼻旁窦炎、右侧脑室炎和右侧近中脑炎。这名既往没有癫痫病史或其他神经发育障碍病史的年轻成年人不太可能存在内侧颞叶病变。RT-PCR在鼻咽拭子上对SARS-CoV-2RNA 呈阴性，但在CSF中呈阳性。现在已知，在鼻咽部检测SARS-CoV-2需要患者积极排毒，而没有呼吸道症状的患者可能表现出假阴性拭子。尽管该患者的临床结果未包括在报告中，但该病例强调了怀疑SARS-CoV-2侵入中枢神经系统的重要性，即使鼻咽拭子呈阴性也是如此。
相反，有一些COVID-19阳性(鼻咽拭子)患者出现脑膜刺激征象(例如，颈部强直、 Kernig和Brudzinski征象/精神状态改变），其CSF中未分离出病毒或抗体。一些作者认为CSF检测对于检测SARS-CoV-2不够敏感，指出鞘内病毒增殖是一种短暂现象， CSF 阴性结果可能是由于CSF滴度低于可检测到的，但仍存在足够的病毒导致CNS疾病。其他作者认为，脑炎病例是通过侵入嗅道或通过血脑屏障的局部破坏而发生的。
讨论：
CSF的RT-PCR检测已在少数脑病COVID-19患者中成功检测到SARS-CoV-2，尽管据信CNS侵袭的真实发生率要高得多。与检测SARS-CoV-2侵入脑脊液的传统RT-PCR方法相比，灵敏度需要进行测试和验证，以便快速评估和治疗COVID-19脑病患者。或者，脑脊液中SARS-CoV-2的下一代测序已显示出可喜的结果。最近的一项研究将高通量RNA测序和蛋白质组学应用于来自8名具有不同神经系统症状严重程度的COVID-19 患者的脑脊液样本。RNA测序明确证实了一半(4/8)受试者的SARS-CoV-2 RNA，并表明其余患者的“高可能性”为阳性。重要的是，在所有病例中， CSF样本中的RT-PCR和抗病毒抗体检测均为阴性。虽然小型单中心队列研究的强度有限，但本报告提供了强有力的证据，表明 SARS-CoV-2入侵CSF空间可能无法通过常规方法检测，而是需要放大材料进行确认。
6.脑雾和长期Covid
发病率：
虽然许多COVID相关脑病或脑炎患者通过类固醇治疗和支持性护理使神经系统完全恢复，但有些人会出现长期认知症状。根据西北大学Neuro-COVID-19诊所的一项研究，脑雾是持续性报告最多的(6周)幸存者(81%)的神经系统症状，没有严重疾病史、缺氧或呼吸损害。脑雾持续长达5个月，女性比男性(2.3:1)更有可能表现出“长期 COVID-19”症状。
临床结果：
最近的一项系统评价评估了影响所有身体系统的长期COVID症状的流行率，发现疲劳是报告最多的疾病(58%)。发现持续性注意力不集中和注意力缺陷对认知的影响分别为31%和27%。在另一项研究中接受认知测试的脑雾患者表现出短期记忆(32%)和注意力(27%)缺陷85%的患者出现疲劳。发病时间与主观恢复没有显着相关性。
病理生理学：
研究表明，所谓的脑雾可能代表COVID后脑病的一种亚急性形式。此外，升高的抗核抗体(滴度1:160)在长新冠队列中比普通人群更为普遍(33%对5%)，这表明长新冠的急性后认知症状的自身免疫病因。
轻度COVID疾病后持续功能障碍的一种建议机制是引起低代谢病变的神经炎症。 表明，扣带皮层中的低代谢与有轻度COVID病史的患者的执行控制减弱和注意力丧失有关。同样，一项 PET研究对7名COVID-19脑病康复后6个月患有持续认知和情绪障碍的患者进行了检查，发现前扣带回和岛叶皮质以及尾状皮质存在低代谢。这些研究的结果表明，COVID可能对认知网络产生持久的负面影响，临床医生应保持对从COVID 脑病急性期恢复的患者长期神经认知症状的怀疑指数。一些作者还提出，由轻度COVID 感染引起的神经炎症可能导致神经退行性疾病。因此，建议对所有在COVID感染期间出现神经系统紊乱的患者进行长期随访，以检测持续症状。
讨论：
最近的一项系统评价报告了与COVID-19相关的总共55种长期影响，在疾病急性期后持续至少2周。据估计，多达30%的COVID-19幸存者存在这些长期症状中的一种或多种。尽管尚未达成共识，但已经提出了“长期COVID”一词的几个定义。Sapkota等人将“长期 COVID” 定义为原始COVID-19综合征的不间断延续或症状的复发缓解模式，在COVID-19恢复后，如PCR拭子阴性所示。英国卫生系统已正式将这种情况定义为 “COVID-19 后综合征”[NICE 指南 (NG188)]，世界卫生组织已将长期COVID一词用于在疑似或确诊COVID诊断3个月后出现症状的个人持续2个月，没有任何其他可能的诊断。
Long COVID患者持续认知障碍的病理生理学仍不清楚。尽管许多报告表明，由对病毒中枢神经系统入侵的高炎症反应引起的谵妄是暂时的，并且对类固醇治疗反应良好从急性COVID-19疾病恢复后延长认知症状是一个有据可查的发现。除了神经元感染的直接细胞毒性作用外，SARS-CoV-2入侵中枢神经系统还会激活巡逻的小胶质细胞。小胶质细胞作为神经保护与侵袭性细胞毒性效应器所起的作用取决于病毒入侵期间释放的抗炎和促炎标志物之间的平衡。小胶质细胞检测到SARS-CoV-2被认为会触发促炎细胞因子、蛋白酶和嗜神经因子的释放，从而对中枢神经系统造成短暂或持久的继发性损伤。
随着COVID-19大流行的持续，更多的患者可能会患上长期COVID，其中大多数人不太可能住院或病得足以去看专科医生。这些患者有遭受Long COVID 影响的风险，而无需通过负担过重的卫生系统进行评估或治疗，这些卫生系统不太可能专注于病情不重的急性COVID-19后患者。此外，大多数Long COVID症状，如注意力和记忆障碍，都是高度主观的。因此，患者可能会因为感到耻辱而不愿寻求治疗，历史上曾观察到其他主要影响女性的主观疾病，如慢性疲劳综合征和纤维肌痛。提高对Long COVID患病率的认识和对该疾病多器官性质的教育是确保COVID幸存者得到适当筛查和评估这些并发症的关键。由于这些障碍，长期COVID患者的治疗效果不佳或没有治疗的前景凸显了对急性COVID后患者的评估标准化的必要性，并在对这些个体及其症状进行分类时产生一个通用术语。同样重要的是，提供者鼓励他们的患者在疾病急性期或阴性随访检测后继续监测症状并向其初级保健提供者报告。需要进一步的前瞻性研究来继续记录Long COVID并发症的发生率、这些并发症的自然进展以及对治疗的任何反应。
7. 头痛
发病率：
文献中将头痛描述为在COVID-19患者中发现的最常见的非特异性神经系统症状。 报告的头痛发生率从6%到20%不等。加西亚-阿佐林等人。发现2194名感染患者的发病率为23.4%。头痛是COVID-19报告中最常见的首发症状。事实上，5.8% 的感染患者在出现任何其他症状之前出现头痛。
临床结果：
COVID-19相关头痛的中位发病时间在感染后24小时内，中位持续时间为7天。然而，13%的患者出现持续1个月以上的持续性头痛。Caronna等人也记录了与COVID-19 相关的持续性头痛。74名患者中有28名在入院后6周报告持续头痛。与COVID-19相关的头痛患者的中位严重程度为十分之七，中位持续时间为每天7小时。COVID-19相关头痛表现出某些定义特征。在一项针对3458名患者(包括262名阳性患者)的调查研究中，79.5%的COVID-19相关头痛患者与只有37.3%的非感染性头痛患者认可新的头痛特征。COVID-19相关头痛更可能是双侧的、持续时间长的和抗镇痛药的，OR分别为 3.37、1.93和2.61。另一项研究发现，80%的与COVID-19相关的头痛是双侧的。
此外， COVID-19患者经常报告伴有异常感觉和全身症状的头痛，例如嗅觉丧失和听力丧失，以及胃肠道不适，例如腹泻。感染性头痛患者伴随嗅觉丧失和胃肠道不适的OR分别为11.4和2.13。
病理生理学：
COVID-19相关头痛的确切病理生理机制仍不清楚。然而，三叉神经末梢的激活、促炎细胞因子的过度产生、脑炎中的直接CNS侵袭以及病毒介导的高凝和缺氧都被认为是COVID-19的可能机制。
讨论：
虽然临床和基础科学研究表明，COVID-19的促炎特性是导致中风和脑病发病率增加的原因，但头痛研究揭示了一种完全不同的病理生理机制。头痛患者的死亡率和炎症生物标志物水平较低，包括IL-6、降钙素原、CRP和铁蛋白。较低的死亡风险与 CRP 等标志物水平降低之间的联系并不出人意料。当研究人员努力生成可预测COVID-19相关死亡率的某些临床参数的严重程度评分时，他们发现CRP和内部标准化比率(INR，患者PT与对照组的比率)是关键组成部分分数。鉴于COVID-19相关头痛的独特特征，以及患者可能患有的其他神经系统疾病，病毒对这些疾病的CNS影响仍然相对未探索。
8. 多发性神经病、肌病和神经肌肉疾病
格林-巴利综合征(GBS)是一种进行性脱髓鞘性自身免疫性多发性神经病，通常先于感染，是急性弛缓性麻痹最常见的病因，与巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、甲型流感病毒、肺炎支原体、流感嗜血杆菌和空肠弯曲杆菌。
发病率：
在大流行早期，文献报道了在COVID-19相关住院后GBS和其他炎症性多发性神经病综合征的发病率。意大利、日本、中国、美国、西班牙和印度等多个国家报告了COVID-19和GBS及其各种亚型的并发病例。尽管有许多观察，但尚未确定COVID-19和GBS之间的流行病学联系。与2019年同期相比，2020年3月至4月意大利北部的GBS发病率增加了2.6倍。该研究的作者从7个城市的12家医院招募了被诊断为GBS的患者，并将他们分为COVID-19阳性和COVID-19个基于鼻咽拭子PCR结果的阴性组。 同一项研究表明，根据肌肉力量的临床评分，COVID相关的GBS比非COVID的GBS更严重。作者承认，所研究医院中COVID-19阳性患者的总数可能高于数据中反映的人数，导致可能高估了COVID-19患者中GBS的发病率。尽管如此，这些发现与英国的一项研究不一致，该研究无法显示大流行期间GBS发病率上升，反而发现了下降。这是一项回顾性研究，利用了英国国家免疫球蛋白数据库，所有GBS病例都需要记录下来。英国的隔离协议可能会降低GB相关感染的发生率。需要进一步研究以充分探索COVID-19 与GBS之间的关系。
重症监护病房获得性虚弱(ICUAW)是一种临床现象，定义为与重症患者延长住院时间相关的新发虚弱，在COVID-19中也有报道。瑞典的一项前瞻性研究表明，在111名 COVID-19阳性患者的队列中，9.9%的人患上了ICUAW。西班牙一家三级护理中心的病例系列描述了12名COVID-19患者，他们出现全身无力，在ICU中无法脱离呼吸机辅助呼吸。91.7%的患者在神经传导研究(NCS)和肌电图(EMG)中表现出与危重病肌病 (CIM)一致的异常结果。没有患者患有先前存在的神经肌肉疾病。
震颤或新发的多动性运动障碍虽然罕见，但在COVID-19的情况下已有报道。 Brandao等人的文献调查。确定了93例，其中肌阵挛(63.4%)和共济失调(38.7%)被报告为最普遍的疾病。在20.4%的病例中发现了眼阵挛和眼球颤动。Miller-Fisher综合征是一种罕见的GBS变体，患者患有感觉共济失调、反射消失和眼肌麻痹，大约3%的病例发生。在一名患者的脑脊液中发现了在GBS和Miller-Fisher综合征中常见的白蛋白细胞分离。
临床结果：
对23个国家118例并发COVID-19和GBS病例的回顾显示，男性占优势，67%的患者为男性。30%的病例导致不良结局，6%的病例导致死亡。大多数患者(75%)接受了静脉注射免疫球蛋白(IVIG)，8.5%接受了血浆置换术，6.8%接受了两种治疗方式的某种组合。另一项研究发现， 23.8%的患者因COVID-19入院，并在住院期间发展为GBS，或因神经系统症状出院后再次入院。大多数患者(76.2%)因神经系统症状就诊，入院时检测出SARS-CoV-2感染呈阳性。33.3%的病例出现呼吸衰竭。此外，在这些病例的一半中， GBS被认为是主要的。中位随访时间为14天，18.9%的患者报告完全康复，62.1% 的患者报告症状有所改善或显着改善，10.8%的患者报告没有改善。还发现患有多发性神经病的患者会出现感觉共济失调。
ICUAW的观察出现在急性后期。一个病例系列追踪了21名因COVID-19住院后入住康复中心的患者。引人注目的是，90.5%的患者有提示神经肌肉疾病的临床缺陷。 89.5% 的患者发现EMG和NCS异常。ICUAW，尤其是CIM，是这些患者中最常见的疾病。两名患者被发现患有GBS。
COVID-19相关肌阵挛伴有意识模糊或谵妄。1例新发僵硬运动型帕金森症患者先于全身性肌阵挛。肌阵挛-视阵挛-共济失调综合征患者在给予IVIG后表现出改善。抗癫痫药(左乙拉西坦)和苯二氮卓类药物(氯硝西泮)也已成功治疗肌阵挛。
病理生理学：
在空肠弯曲杆菌诱导的GBS的情况下，针对该细菌的脂寡糖表面表位和周围神经糖脂的抗体之间的交叉反应被认为是导致患者神经功能缺损的原因。包括抗GM2在内的抗神经节苷脂抗体与CMV诱导的GB的病因有关。然而，就SARS-CoV-2而言，病毒和人类蛋白质之间不存在已知的同源性，这使得分子模仿的可能性降低。研究人员推测，宿主细胞对病毒蛋白的破译后可能会导致出现显着同源且具有免疫原性的 SARS-CoV-2蛋白。已推测GBS与另一种β冠状病毒Mers-CoV之间存在联系。急性炎症性脱髓鞘性多发性神经根病(AIDP)是一种运动和感觉脱髓鞘疾病，是在COVID-19患者中观察到的最常见的GBS亚型。然而，也观察到了其他亚型，包括罕见的变体，如 Miller-Fisher综合征。
ICUAW分为两大类：危重病多发性神经病(CIP)或CIM，其中CIM更为常见。CIM的特征是肌球蛋白的选择性损失导致肌纤维萎缩和死亡，而CIP是周围神经轴突功能障碍和死亡的结果，重要的是，没有GBS中所见的主要脱髓鞘成分。这些病理过程的原因尚不完全清楚，但已提出全身炎症、长时间固定和代谢异常。
首例COVID-19导致CIM的病例报告是在一名插管后多次自主呼吸试验失败的患者身上报道的。NCS与GBS和CIP不一致，有利于CIM的诊断。本报告的作者警告说，随着病例继续需要长期通气，将会出现更多ICUAW病例。取自3名CIM患者的肌肉活检显示退行性过程，没有自身免疫或血管病因的迹象。 这些发现暗示了直接的病毒损伤，正如在包括流感在内的其他病毒感染中观察到的那样。
肌阵挛，之前已被证明发生在缺氧或代谢性脑损伤后，经常与脑病同时发生。如前所述，脑病也常见于缺氧。 COVID-19相关肌阵挛的一种可能的病理生理机制是抗病毒抗体与脑干或小脑神经元蛋白之间的交叉反应。
讨论：
很难确定COVID-19与自身免疫性神经肌肉疾病之间的联系。将GBS引起的呼吸衰竭与COVID-19相关的肺病区分开来具有挑战性。埃尔祖基等人发现，在大多数呼吸衰竭病例中，GBS是归因于病因。COVID-19已被证明可以结合含唾液酸的糖蛋白和神经节苷脂，包括在外周髓鞘中发现的那些。刺突蛋白结合的神经节苷脂可能具有与周围神经细胞膜糖残基共享的表位，从而提高了由于分子模拟引起的交叉反应的可能性，这是空肠弯曲杆菌和寨卡病毒相关GBS的既定机制。然而，还应注意的是，在大多数 COVID-19相关GBS病例中并未发现通常与GBS相关的抗体和相关病理，这表明完全可能存在另一种机制。
COVID-19并发症中潜在神经肌肉疾病的一个重要方面是ICUAW，因为这种疾病具有强烈的免疫反应和延长住院时间。体外模型表明，来自CIM患者的血清诱导肌肉细胞静息膜电位去极化，缩短动作电位峰值时间，并增加内向钠电流幅度。这被认为部分是由于细胞因子诱导的去极化延长，这会降低膜的兴奋性和肌纤维传导速度的减慢。这可能有助于解释先前报道的EMG测量的高度自发活动。一个病例系列描述了两名需要重症监护治疗的COVID-19肺炎患者，他们在所有4个肢体中都出现了严重的近端无力。 发现两名患者的血清肌酸激酶升高，表明肌肉损伤，以及炎症标志物(CRP和IL-6)升高。这些标志物逐渐恢复正常，两名患者在康复6-8周后肌肉力量部分恢复。然而，两名患者都报告在体力活动期间持续疲劳。此处报道的研究的一个限制是，需要对严重COVID-19疾病进行标准重症监护治疗的患者接受的药物(例如，糖皮质激素和神经肌肉阻滞剂)已被提出，但未最终证明，它们是发展ICUAW的危险因素。无论如何，这些研究和其他研究的机制发现应该会刺激更多的研究，并帮助临床医生识别病例并开始适当的康复治疗。
9. 抑郁、焦虑和睡眠障碍
发病率：
COVID-19与精神疾病的显着增加有关。对31项感染患者研究的荟萃分析发现，抑郁、焦虑和睡眠障碍的患病率分别为45%、47%和34%。马扎等人在出院后一个月对402名COVID-19幸存者进行了调查，发现55.7%的受访者在至少一个精神病领域的临床范围内得分，包括抑郁、焦虑、强迫症或PTSD。一项对273,618名COVID-19幸存者的回顾性队列研究发现，焦虑和抑郁是最常被提及的主诉(22.82%)，在感染后3至6个月更频繁地发生。研究人员发现，女性和年轻患者更容易出现焦虑和抑郁。
临床结果：
大多数患有抑郁症、焦虑症和睡眠障碍的感染患者症状轻微。轻度抑郁症(33%)的患病率最高，其次是中度(14%)和重度(7%)抑郁症。焦虑症和睡眠障碍也存在类似的趋势。轻度、中度和重度焦虑症的患病率分别为29%、12%和6%。轻度、中度和重度睡眠障碍的患病率分别为20%、16%和2%。尽管以轻度症状为主，但感染患者中中度和重度抑郁症的患病率仍高于一般社会，其中中度和重度抑郁症的患病率分别为5.1%和 1.5%。然而，在这次大流行期间，自杀率并没有必然增加。
病理生理学：
大流行期间的社会孤立被认为会加剧慢性精神疾病。这种现象之前已经在其他病毒爆发的背景下进行了描述，包括其他冠状病毒。据报道，抑郁和焦虑通常会持续超过COVID-19的感染阶段。据观察，在患有重度抑郁症的个体中，促炎细胞因子(如IL-6)升高。正如另一 项研究报道的那样，炎症生物标志物的升高与抑郁症和PTSD的严重程度有关。然而，另一项研究未能发现抑郁症状严重程度与炎症标志物之间存在显着关联。基线炎症标志物，如CRP，与抑郁、焦虑或失眠没有显着相关性。然而，全身免疫炎症指数(SII)(SII =血小板X中性粒细胞/淋巴细胞)与随访时的抑郁和焦虑有关。 这些相互矛盾的结果表明，需要进行额外的研究来阐明COVID-19对这些神经精神疾病影响的机制细节。此外，还有几篇文献报告，包括评论文章，详细介绍了大流行对先前存在心理健康问题的患者的一般影响。
讨论：
据报道，许多COVID-19患者在感染后数月出现抑郁和焦虑。这场大流行给无数人的生活带来了许多压力源，一般人群所经历的社会孤立和获得心理健康服务的机会减少可能导致COVD-19患者焦虑、抑郁和睡眠障碍的发病率增加。尽管某些研究表明促炎状态有利于一般抑郁症，但尚未达成明确的共识。关于COVID-19炎症状态与相关抑郁症之间联系的证据也相互矛盾。此外，目前尚不清楚自杀行为的发生率是否在大流行期间实际上有所增加。
10. 癫痫发作
发病率：
癫痫发作，包括癫痫持续状态和脑电图(EEG)上的癫痫样放电，在COVID-19的情况下也有报道。在一项对入住ICU的感染患者的脑电图变化的研究中，37.9%的患者出现癫痫样放电。93.1%的患者检测到脑电图异常，37.9%的患者检测到特定异常，包括尖锐、尖峰、多尖峰和发作期放电。然而，几项研究发现与COVID-19相关的急性癫痫发作的发生率不到1%。需要进一步的研究来积累COVID-19诱发癫痫的证据。
临床结果：
研究发现，感染COVID-19的癫痫患者中有8%到35%的癫痫发作频率增加。然而，另一项研究的数据并不支持类似的增长。由于老年人通常更容易患上严重的COVID-19 疾病，因此需要注意的是，一项恶化发生率最低的研究低估了样本中老年人的比例。
病理生理学：
重症监护中的COVD-19患者已证实临床癫痫发作、癫痫和中风病史与特定脑电图检查结果之间存在关联。该研究表明，患有高血压和糖尿病等慢性病的患者的脑电图检查结果异常。感染患者癫痫发作的病因可能是多因素的，因为研究发现许多癫痫发作感染患者存在低氧血症、多器官衰竭和代谢紊乱。两名脑炎患者(SARS-CoV-2RNA阳性CSF)也出现癫痫发作。然而，作为癫痫发作原因的直接神经侵袭目前存在争议，许多研究未能在脑脊液中发现病毒RNA。炎症细胞因子水平升高，包括IL-6、IL-1和 TNF，已在急性高热惊厥后的患者中发现，并且已提出响应COVID-19感染的失调细胞因子激增是癫痫发作的可能病因。
讨论：
据报道，脑电图异常是COVID-19患者的常见发现。在有癫痫病史的人中更经常观察到这种情况。一项对住院患者脑电图的荟萃分析发现，癫痫样放电的患病率为 20.3%。有癫痫或癫痫病史的感染患者的这一比例高于没有癫痫病史的患者(59.5% VS 22.4%)。 96.1%的患者出现异常背景活动。作者评论说，接受此类研究的患者在很大程度上改变了精神状态(68.4%)，EEG的变化至少部分可以用潜在的严重疾病来解释。临床癫痫发作和癫痫持续状态，虽然报告的频率要低得多，但却是COVID-19的主要特征。临床医生应考虑对精神状态改变或癫痫病史的重症患者进行脑电图监测。
11. 结论
上文详述的COVID-19相关疾病背后的确切病理生理学是多方面的。在这些神经系统后遗症的范围内，存在一个共同的主题，即嗜神经性侵袭和伴随的全身炎症。炎症、高凝状态和内皮功能障碍被认为对急性缺血性卒中的演变有重大影响。几项研究表明，与COVID-19相关的卒中死亡率更高。有趣的是，没有发现与COVID-19相关的中风会导致更差的功能结果。感染者死亡率升高可能是由于病毒引起的合并症。
导致大脑氧合不良的肺功能障碍可以解释急性期的脑病。然而，已经提出了其他假设。中枢神经系统的病毒入侵、细胞因子的大量释放和颅内内皮损伤都被认为是脑病的潜在病因。脑炎类似地与神经侵袭有关，可能通过嗅道，并且已被发现是一种很大程度上自限性疾病，对皮质类固醇反应良好。
头痛是在COVID-19患者中发现的最常见的非特异性神经系统症状，感染后可能会持续超过4周，就像长期COVID的情况一样。三叉神经末梢的激活、促炎细胞因子的过度产生、直接的中枢神经系统侵袭以及病毒介导的高凝和缺氧都被认为是可能的机制。
在许多COVID-19患者中观察到GBS和相关的自身免疫性多发性神经病。尽管尚未确定SARS-CoV-2感染与GBS之间的因果关系，但不能排除分子模拟作为一种潜在机制。 同样，在COVID-19患者中也报告了IUAW和相关的神经肌肉疾病。鉴于重症患者面临长期住院治疗，这些发现并不完全令人惊讶。细胞因子过度产生已被证明会导致长时间的肌肉去极化，因此可能是与COVID相关的ICUAW及其亚型的一种机制。
随着COVID-19大流行最终发展到流行阶段，大量患者可能会遇到长COVID。这些患者中的大多数不会病得足以住院。考虑到与长期COVID相关的一些症状是高度主观的，可能类似于慢性疲劳或纤维肌痛，对这些症状的多器官性质的更深入了解和认识将确保对幸存者的适当护理。尽管如此，COVID-19研究是一个快速变化的领域，今天的临床观察可能为先进的治疗方法、增强的疾病管理和改善的整体结果铺平道路。
缩写
SARS-CoV-2：严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2；
COVID-19 ：2019 年冠状病毒病；
SDH：硬膜下出血；
SAH：蛛网膜下腔出血；
ICH：颅内出血；
TF：组织因子；
ACE-2：血管紧张素转换酶2；
S：刺突蛋白；
DIC：弥散性血管内凝血；
PFU：斑块形成单位；
MA15：小鼠适应的 SARS-CoV；
IMM：炎性单核细胞巨噬细胞；
vWF：冯维勒布兰德因子；
GBS：格林-巴利综合征；
ICUAW：ICU获得性虚弱；
CVST：脑静脉窦血栓形成。
