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    • 深入了解SARS-CoV2感染如何诱导细胞因子风暴
    Article

    深入了解SARS-CoV2感染如何诱导细胞因子风暴

    • 新冠后遗症脑雾
    • 18 Aug, 2022
    • 发表者 Tan XiangPing

          2019年严重冠状病毒病(COVID-19)与细胞因子风暴和过度炎症有关。在最近的一项研究中,Junqueira等人提供证据表明,单核细胞和巨噬细胞对严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)病毒的抗体介导摄取可能通过激活引发细胞焦亡的炎性体来促进这种炎症。

          单核细胞在促进重症COVID-19患者的细胞因子风暴中发挥关键作用。这会导致过度炎症、严重的呼吸窘迫,甚至死亡。最近有研究表明,原代人单核细胞中的活性SARS-CoV-2感染可以激活炎症小体并引发细胞焦亡。焦亡是一种高度炎症性细胞死亡过程,当病原体感染的细胞聚集含有半胱天冬酶聚集结构域(ASC)和细胞质传感器(如黑色素瘤2 (AIM2) 中不存在用于组装炎性体。这些炎症小体反过来激活caspase-1,然后将胃泌素D(GSDMD)和和促炎细胞因子如白细胞介素-1β(pro-IL-1β)进入成熟状态。因此,受感染的细胞在破裂并释放其促炎细胞内内容物之前迅速膨胀并失去细胞膜完整性。这有助于快速聚集免疫细胞并进一步延续炎症级联反应。因此,尽管细胞焦亡会释放出快速的免疫反应,但它也可能导致破坏性的过度炎症。

          在最近的一项研究中,Junqueira等人从COVID-19患者中分离出单核细胞,发现只有FcγRIIIa (CD16)(抗体依赖性Fc介导的吞噬作用的关键受体)的单核细胞对SARS-CoV-2核衣壳(N)蛋白染色呈阳性,表明病毒内化。此外,约95%的COVID-19 N+单核细胞对J2 [双链(ds)RNA的抗体]染色呈阳性,表明活动性感染。为了确定抗体是否介导感染,作者使用了包含NeonGreen荧光报告基因的工程感染性克隆(icSARS-CoV-2-mNG)来指示病毒复制。 来自COVID-19患者而非健康供体的血浆介导了单核细胞的感染。瑞德西韦(病毒RNA依赖性 RNA聚合酶抑制剂)可以抑制COVID-19血浆介导的单核细胞SARS-CoV-2感染,进一步证实病毒复制活跃。一方面,血浆的热灭活对感染没有影响,排除了补体的参与。另一方面,IgG 而非IgA 耗尽的COVID-19血浆消除了病毒感染,这表明SARS-CoV-2特异性IgG 抗体可能是感染CD16+单核细胞的关键。甲磺酸卡莫司他(刺突蛋白引发蛋白酶TMPRSS2的抑制剂)或阻断针对SARS-CoV-2受体ACE2的抗体不能预防SARS-CoV-2感染单核细胞,这表明ACE-2独立途径条目。相反,阻断针对Fc受体CD16 (FcγRIIIa)和CD64 (FcγRI)而不是CD32(FcγRIIa)的抗体可有效抑制单核细胞的SARS-CoV-2感染,突出了抗体调理病毒的可能进入途径。

     

    monocyte pyroptosis

     

        (逆时针) ①感染或接种疫苗诱发的SARS-CoV-2特异性抗体(IgG)可以调理SARS-CoV-2病毒粒子。 ②经调理的SARS-CoV-2病毒粒子随后与单核细胞上的Fc受体CD16或CD64结合,触发内化。③这导致单核细胞感染。④和病毒复制。⑤然而,单核细胞内的活动性感染会突然终止,因为激活的炎性体反过来会激活caspase-1,导致胃泌素D((GSDMD)裂解。⑥切割的N末端GSDMD易位至质膜,并在其中组装成孔。⑦这会导致受感染的单核细胞发生焦亡和破裂,从而释放成熟的、活跃的促炎细胞因子如IL-18和IL-1β进入环境。⑧这反过来又可以将更多的免疫细胞聚集到该部位,使炎症级联持续存在并导致细胞因子风暴。当前研究后仍不清楚且需要进一步研究的步骤以红色表示。

          缩写:SARS-CoV-2:严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2

          值得注意的是,虽然抗刺突单克隆抗体(非中和C1A-H12和中和C1A-B12)可以诱导一些单核细胞感染,但来自健康mRNA刺突疫苗接种者(两剂辉瑞-BioNTech疫苗,N = 6)的血浆,尽管抗RBD (受体结合域)血浆IgG比COVID-19患者高两倍,但并未促进单核细胞感染。作者还研究了非岩藻糖基化SARS-CoV-2特异IgG的贡献,该IgG在严重感染中升高并与增强的CD16结合有关;然而,他们没有观察到感染的任何显着差异,这可能是因为样本量有限(N = 11)和检测灵敏度。需要做更多的工作来更好地了解SARS-CoV-2特异性血浆IgG靶向哪些抗原,以及它们的生物物理特性,这可能有助于这种抗体介导的单核细胞感染。

          另外请注意,尽管来自 COVID-19患者的10%的单核细胞被感染(J2+、N+),但仍有一部分正在经历细胞焦亡。尤其,来自COVID-19患者的约6%的单核细胞显示出受损的质膜(染色僵尸黄阳性),但没有经历细胞凋亡(膜联蛋白V阴性)。大多数 Zombie+细胞(62±9%)反而有ASC 斑点。重要的是,几乎所有感染SARS-CoV-2的(J2 +、N + )单核细胞都显示出 ASC 斑点,并且约80%的带有ASC斑点的单核细胞被感染。此外,来自COVID-19患者的约4%的单核细胞对活化的caspase-1[荧光抑制caspase(FLICA)阳性]和ASC斑点,其中80%表现出共定位染色。这些带有ASC斑点的COVID-19单核细胞膨胀并从细胞质重新定位成GSDMD到细胞膜。在COVID-19单核细胞中也检测到GSDMD C末端片段,证实存在切割的GSDMD。总之,这些数据表明感染SARS-CoV-2的单核细胞正在经历细胞焦亡。 有趣的是,COVID-19单核细胞中的ASC斑点与典型的和炎性体共定位。虽然传统上是dsDNA的传感器,但最近显示AIM2炎性体在RNA病毒感染中也发挥着关键作用,包括基孔肯雅病毒、寨卡病毒和流感病毒。抗体复合的腺病毒衣壳也已被证明通过AIM2在单核细胞衍生的树突状细胞上引发细胞焦亡。

          研究人员还报告说,与对照组相比,COVID-19患者的血浆焦亡标志物(GSDMD、IL-1、IL-1RA、IL-18、LDH活性)显著升高,这些与疾病严重程度相关。因此,焦亡可能在严重的 COVID-19中起关键作用。 然而,作者指出,尽管COVID-19样本中的血浆IL-1β显著高于健康对照组,但总体上仍然较低。IL-1β是在没有信号序列的情况下产生的,成熟的IL-1β释放到血浆中与有效的细胞焦亡密切相关。先前的研究表明,SARS-CoV-2N蛋白可以与 GSDMD 的C端接头结合,阻断其被caspase-1切割,从而防止细胞焦亡。这会损害单核细胞分泌IL-1,即使是对脂多糖(LPS)和尼日利亚菌素等更强刺激的反应。因此,SARS-CoV-2抗体复合物的细胞焦亡激活与受感染单核细胞中SARS-CoV-2N蛋白的抑制之间可能存在微妙的相互作用。这也可以解释为什么作者仅在受感染的肺巨噬细胞(CD14+)中观察到含有 ASC的炎症,而不在受感染的肺上皮细胞(E-cadherin+)和内皮细胞(CD31+CD14-),尽管之前的研究表明那个RNA病毒,如甲型流感,确实可以引发呼吸道上皮细胞的焦亡。

          总体而言,尽管Junqueira 及其同事的这项研究进一步弥合了SARS-CoV2感染与严重疾病进展期间由此产生的细胞因子风暴之间的关系,但我们的知识仍存在一些空白。这种机制是否会随着年龄的增长而增强,是否会使老年人更容易患上严重的COVID-19?它是否有助于“长期COVID”?是否可以针对含有超过SARS-CoV-2刺突蛋白的其他疫苗类型(例如灭活病毒)产生抗体还是多价疫苗—引发不同的反应?在较新的SARS-CoV-2变体中发现的额外突变如何影响炎症小体或细胞焦亡途径的各种成分之间的相互作用?未来的研究将是必要的,以便更好地了解抗体复合物对不同人群和年龄组的疫苗设计和治疗选择的影响。

    参考

    1.Vanderbeke, L.《单核细胞驱动的非典型细胞因子风暴和异常中性粒细胞激活是 COVID-19 疾病严重程度的关键介质》

    2.Ferreira, A.C.《SARS-CoV-2 在人原代单核细胞中参与炎症细胞和焦亡》

    3.Spel, L. and Martinon, F.《通过炎症小体检测病毒》

    4.Junqueira, C.《FcγR介导的单核细胞SARS-CoV-2感染激活炎症》

    5.Jackson, C.B.《SARS-CoV-2 进入细胞的机制》

    6.Chakraborty, S.《早期非中和、非岩藻糖基化抗体反应与 COVID-19 严重程度相关》

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