摘要：

      正在对包括“长期COVID”在内的SARS-CoV-2感染(PASC)急性后遗症的预测因素和决定因素进行深入调查。最近的研究为可能导致这种情况的机制提供了线索，目的是确定可以干预以预防或逆转PASC的宿主或病毒因素。

关键词

SARS-CoV-2、SARS-CoV-2 (PASC)的急性后遗症急性、COVID后综合征、(PACS)长新冠病毒免疫学。

      严重的急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染可导致全身症状，大多数人会在几周内消退。然而，一小部分人具有持续数周或更长时间的持续症状。该综合征有很多名称，包括“SARS-CoV-2 感染急性后遗症”(PASC)和“急性冠状病毒病(COVID)综合征”(PACS)，但更广为人知的是“长期 COVID”。由于部分形成了一个非常强大和有效的倡导社区，美国国会最近拨款超过10亿美元用于PASC的研究。美国国立卫生研究院(NIH)现在正在实施一项大规模计划[研究COVID以促进恢复 (RECOVER)]；英国和其他国家已经有几项正在进行的举措。PASC的研究已成为主要研究重点，可能会导致与其他感染后综合征相关的发现，其中许多与PASC相似。

      有数十项流行病学研究，大多数利用电子病历来描述PASC的自然史。总的来说，这些研究发现，性别、初始COVID-19的严重程度、某些合并症(包括肥胖、糖尿病和慢性肺病)的存在以及社会经济地位会影响COVID-19个体发生PASC的风险。较新的临床和转化研究开始探索其发病机制，为可能导致这种情况的一些机制途径提供线索。

      我们现在可以期待出现解决PASC发病机制的重大科学努力。 在最早的系统研究之一中，由系统生物学研究所(美国华盛顿州西雅图)组织的一个大型合作小组对200多名在急性感染后随访2-3个月的个体进行了纵向多组学系统生物学分析。几个因素与PASC的发展有关，包括预先存在的糖尿病、高水平的SARS-CoV-2病毒血症和急性感染期间的Epstein-Barr病毒(EBV)再激活。研究人员还确定了某些自身抗体的存在，包括针对I 型干扰素的抗体 (干扰素)，可以预测 PASC。他们的观察表明，SARS-CoV-2感染可能导致持续症状的合理机制。例如，较高程度的SARS-CoV-2病毒血症可能反映较高的组织病毒负荷和终末器官损伤的可能性增加。较高的病毒血症也可能与可能导致器官功能障碍的免疫紊乱有关；其中一些可能会持续到早期康复之后。其他因素的关系不太清楚，例如，EBV病毒血症可能更合理地反映初始疾病的严重程度，而不是代表PASC的因果机制，尽管最近观察到EBV再激活可能导致多发性硬化表明这种病毒可能导致自身免疫综合征。此外，确定与抗IFN抗体的关系(先前已证明在急性COVID-19中很重要)表明另一种机制可能将受损的抗病毒反应、增强的炎症反应和下游自身免疫过程的产生联系在一起。

      在对急性感染期间和长达一年后的数百人的不同分析中，Cervia及其同事在继续发展为PASC的急性感染 期间发现了一种独特的SARS-CoV-2特异性免疫球蛋白特征。具体来说，他们发现急性感染期间IgM和IgG3滴度的降低是PASC的一个危险因素，作者认为这可能与 I型IFN的产生减少导致同种型转换失败有关。使用这些实验室测量值与某些临床因素(例如，年龄、哮喘病史、急性COVID-19症状的数量)相结合，该团队生成了一个预测模型来识别那些发展为PASC的人。在最近的另一项研究中，Liu及其同事发现与神经精神和肺部PASC 症状相关的肠道微生物组存在差异。这些研究增加了越来越多的文献表明病毒和宿主因素的组合，包括潜在的病毒抗原持久性(初步)、残留炎症 、微血管失调和自身免疫现象可能有助于PASC(图1)。

图1 ：长冠状病毒病(COVID)的预测因子和提出的病理生理机制。

 迄今为止的研究已经确定了某些因素，这些因素可以预测患有严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)感染的个体是否会完全康复或发展为急性后遗症，包括长期COVID所特有的持续症状。此处展示了几种机制，这些机制得到了最近对SARS-CoV-2感染(PASC)急性后遗症个体的研究的支持。这些包括病毒抗原的组织持久性、全身和组织局部炎症反应、人类疱疹病毒(如 Epstein-Barr 病毒)的再激活、 肠道微生物组的改变、与凝血相关的问题以及SARS-CoV-2特异性和自身反应性免疫之间的相互作用。一些长期感染新冠病毒的人会随着时间的推移而自发康复，这可能是由于这些因素的消退/不断变化的免疫状态。 在PASC患者中确认这些机制可能会导致针对这种疾病的病理生理学的治疗，目的是让更多的人实现完全康复。

      这些研究并非没有局限性。尽管绝大多数感染SARS-CoV-2的人(包括那些患有PASC的人)没有住院，但之前因严重的 COVID-19 而住院的志愿者比例不成比例。这使得很难将病毒特异性贡献与住院或危重病的公认影响区分开来。PASC的测量方式不一致，许多参与者不符合WHO对PASC的病例定义。此外，很少有研究试图确定PASC症状的严重程度或它们对生活质量的影响，这可能是比它们的存在或不存在更相关的结果。 纳入客观生理测量(例如，心肺或神经功能，基于组织的测量)将是进一步研究的基本要素，旨在确定PASC症状的生理驱动因素。最后，每项研究都针对PASC的不同临床表型，这些临床表型被假定存在但尚未得到严格定义。总体而言，衡量方法的异质性使得从这些个人贡献中构建一个有凝聚力的故事具有挑战性。出于这个原因，解开PASC的原因将需要在定义结果和识别生物标志物方面进行大量协调。这些努力现在已经开始，包括新生的美国RECOVER元队列。

      这种努力发展对PASC复杂生物学的更集中理解是朝着预防或逆转这种情况的目标迈出的关键一步。这里概述的机制自然会导致关于治疗的可检验假设。这些包括旨在降低急性病毒血症滴度的策略，例如感染后治疗性疫苗接种、抗病毒药物或单克隆抗体。值得注意的是，新出现的文献表明，与未接种疫苗的人相比，接种疫苗后的感染(“突破性感染”)与较低的 PASC风险相关；这提供了间接证据，表明更好地控制急性感染可以预防长期并发症。还应测试破坏潜在有害炎症或自身免疫过程的免疫调节剂。最终，了解PASC将需要利用完整的 研究设备(流行病学、临床、转化和基础科学研究)进行调查，以了解该病的发病率、患病率和因果决定因素，并最终通过介入试验来确定如何最好地治疗它。

参考

1、K.Bjornevik等人。《纵向分析显示与多发性硬化症相关的 Epstein-Barr病毒的高流行率》

2、C.Cervia等人。《免疫球蛋白特征可预测急性后COVID-19综合征的风险》

3、D.Chertow等人。《SARS-CoV-2 在整个人体和大脑中的感染和持续存在》

4、MJ Peluso等人。《严重急性呼吸综合征冠状病毒2感染急性后遗症患者的免疫激活和炎症标志物》

5、C.Phetsouphanh等人。《在最初的轻度至中度SARS-CoV-2感染后，免疫功能障碍持续8个月》

6、J.Seeßle等人。《COVID-19一年后成年患者的持续症状：一项前瞻性队列研究》